酰胺质子转移成像联合T2-mapping鉴别前列腺癌与前列腺增生的价值

胡文君，刘爱连，陈丽华，王楠，孙鹏，林良杰，王家正

前列腺癌(prostate cancer，PCa)正在成为中国男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，随着生活水平和诊断技术的提高，前列腺癌的发病率逐年上升[1]。中老年男性为前列癌高发人群，常伴发良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)，二者在常规磁共振的相似影像表现导致鉴别困难。近年来，磁共振功能成像在前列腺癌的检出、鉴别等方面展现出良好的应用价值。酰胺质子转移(amide proton transfer，APT)成像是一种基于组织内源性游离蛋白质和多肽的酰胺质子与游离水质子之间的化学交换产生对比的MRI分子成像技术[2]。T2-mapping成像能评估体素的横向弛豫时间，可对组织成分进行无创可视化和定量分析[3]。两种新型MRI技术在国内前列腺疾病相关研究中应用较少，且均无需外源对比剂注入。因此本研究旨在探讨APT联合T2-mapping技术对PCa和BPH的鉴别价值及二者相关性。

表1 磁共振扫描序列及参数

材料与方法

1．研究对象

回顾性分析本院2019年3月-2020年9月行前列腺3.0T MRI检查的患者，纳入标准：①临床资料完整(包括年龄、身高、体重、症状、PSA)，经直肠超声引导下经会阴穿刺前列腺活检术或前列腺切除术后病理证实为PCa或BPH；②MRI检查序列完整(含APT、T2-mapping 序列)，图像质量良好。排除标准：①MRI检查前接受过相关内分泌或手术治疗；②MRI图像质量不佳，影响观测；③MRI检查前2周内行穿刺活检患者。最终入组61例病例，其中PCa组32例，BPH组29例。PCa组患者平均年龄为(70.59±7.82)岁；临床症状主要表现为进行性排尿困难，少部分患者表现为肉眼血尿、尿急、尿痛、颈部或腰部疼痛，部分患者因体检或其他疾病入院发现；9例病灶位于外周带，2例病灶位于移行带，21例病灶同时累及外周及移行带。PCa组中Gleason评分<7分者4例，Gleason评分7～8分11例，Gleason评分>8分17例。BPH组患者平均年龄为(68.28±7.99)岁；临床症状主要表现为进行性排尿困难，少量患者表现为尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿或因体检及其他疾病入院发现。

2．检查方法

检查前患者排空膀胱。采用Philips 3.0T磁共振扫描仪(Ingenia CX，Philips Healthcare，Best，Netherlands)，16通道体部相控阵线圈，患者采用仰卧位，扫描序列包括T1WI、T2WI、DWI、APT、T2-mapping，APT成像采用3D快速自旋回波DIXON序列进行扫描，并使用化学位移频率选择方法进行抑脂。采集7个饱和频率点(±2.7、±3.5、±4.3和1540 ppm)的数据并通过信号拟合和B0场校正来计算最终的APT图像。采用功率2.0T的连续射频辐照，酰胺质子的饱和时间为2 s。通过在+3.5 ppm饱和频点处3次不同回波时间的数据采集计算求得B0场图。通过计算传统磁化传递效在水信号两侧3.5 ppm处的不对称性求得APT值：

(1)

其中S0是饱和频率为1540 ppm时的水信号强度，Ssat为经B0校正之后饱和频率为±3.5 ppm的水信号强度。详细扫描参数见表1。

3．图像分析与数据测量

扫描后原始数据自动传入Philips Intelli Space Portal(ISP)工作站，利用ISP软件生成APT与T2-mapping 伪彩图，将APT伪彩图与T2WI融合。由两名有6年(观察者1)和2年(观察者2)MRI诊断经验的影像医师采用双盲法在 APT融合图像和T2-mapping参数图像上于病灶最大层面放置一个类圆形感兴趣区(region of interest，ROI)测得APT值及T2值，取两位观察者测量参数平均值作为最终结果。PCa和BPH病灶位置参照病理结果，根据T2WI及DWI图确认。各序列ROI放置标准如下：①根据病灶大小选取适当ROI，ROI面积约为50～150 mm2；②BPH组弥漫性增生者ROI置于中央腺体区，局灶性增生者ROI置于增生结节；③ROI置于病灶实性部分, 需避开尿道及出血、囊变、坏死区。

4．统计学方法

采用SPSS 26.0和Medcalc 19.1.2软件进行统计学分析。采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)检验两位观察者对各参数值测量结果的一致性。采用Shapiro-Wilk检验各参数的正态性，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，采用独立样本t检验比较。符合偏态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示，采用Mann-Whitney秩和检验比较。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评估有统计学差异的参数单独及联合对两组鉴别诊断的效能。Delong检验用来比较各参数及联合参数诊断效能的差异。采用Pearson相关分析对两参数进行相关性分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1．患者临床特征比较

PCa组PSA水平高于BPH组(P<0.05)。PCa组与BPH组年龄、体重和身高差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 患者的临床资料

2．观察者测量结果的一致性检验

两位观察者测量病灶各参数一致性良好(ICC>0.75)，见表3。

表3 两位观察者测量病灶各参数结果的一致性分析

3．两组病例各参数值比较

PCa组的APT值大于BPH组，T2-mapping值小于BPH组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4及图1～4。

表4 两组病灶各参数值比较结果

4.各参数单独、联合诊断效能

APT值、T2值和两者联合诊断的AUC分别为0.810、0.889、0.920，T2值的诊断效能高于APT值，但差异无统计学意义(P>0.05)，两参数联合诊断效能要优于单独APT值或T2值，但仅联合参数与APT值诊断效能间差异有统计学意义(P<0.05)，见表5、6及图5。

表5 各参数诊断效能

表6 各参数诊断效能Delong检验比较结果

5．两参数相关性分析

APT值与T2-mapping值呈负相关(r=-0.35，P<0.006)。

讨 论

中老年男性常并发PCa与BPH，二者临床表现相似但治疗方式不同，诊断的困难导致PCa治疗不足而BPH过度治疗，增加了前列腺疾病的死亡率[4]。前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)筛查灵敏度较低，经直肠超声引导活检为有创操作，不宜反复进行[5]。因此，有高软组织分辨率、无辐射的MRI已成为前列腺检查的首选方法，但PCa及BPH病灶在常规T2WI图像上可表现为相似的低信号，二者的鉴别亦存在困难。功能磁共振可反映病变的微观变化，扩散加权成像及动态增强磁共振成像在鉴别PCa及BPH方面展现出一定价值，但二者都可有扩散受限及早期对比剂廓清，表现存在重叠性[6]。这些局限性说明需要探索新的成像技术提高对PCa的检测能力。本研究分析了APT联合T2-mapping技术对PCa和BPH的鉴别价值及二者相关性，研究结果表明APT值、T2值可有效鉴别PCa和BPH，APT值和T2值之间存在显著负相关性，两者联合可明显提升鉴别效能。

APT成像是一种特殊类型的内源性化学交换饱和转移成像技术，采用距水+3.5 ppm的偏共振射频脉冲对蛋白质及多肽中的酰胺质子进行选择性饱和，酰胺质子与自由水质子发生化学交换，使饱和效应转移给自由水，进而减低水的信号，通过水信号的衰减量反映蛋白质及多肽的含量及环境变化[7-8]。作为新型的热点技术，APT成像在神经系统的多种疾病，如脑肿瘤、脑血管病、帕金森病、阿尔茨海默病的诊断、病情监测、判断预后方面都展现了良好的应用价值[9-10]。本研究显示PCa的APT值显著高于BPH，分析其原因可能是PCa的细胞增殖速率高于BPH，殷慧佳等[11]研究显示前列腺癌的APT信号与细胞增殖核抗原Ki-67呈正相关。此外，PCa细胞代谢活跃，与肿瘤细胞增殖、侵袭及转移相关的多种蛋白质，如Caveolin-1、STAMP2等，在PCa和BPH组织中的含量有明显差异[12]。另外，PCa相对于BPH具有更高的微血管密度[13]，血液中的丰富蛋白质也可使APT信号增高。本研究结果与Yin等[14]的结果一致，但诊断效能没有该研究高，可能是由于不同的ROI放置标准导致，Yin等[14]的研究中BPH组的ROI只放在弥漫增生的中央带，未考虑局灶性的前列腺增生，但后者与PCa更加难以鉴别[15]。

图1 男，75岁，前列腺增生。a)T2WI；b)DWI；c)T2-mapping 图，T2值为97.57 ms；d)T2WI 与APT的融合图像，APT值为0.61%。 图2 男，70岁，前列腺增生。a)T2WI；b)DWI；c)T2-mapping 图，T2值为89.93 ms；d)T2WI 与APT的融合图像，APT值为1.12% 。 图3 男，79岁，前列腺癌。a)T2WI；b)DWI；c)T2-mapping图，T2值为87.5 ms；d)T2WI与APT的融合图像，APT值为2.05%。 图4 男，74岁，前列腺癌。a)T2WI；b)DWI；c)T2-mapping 图，T2值为73.35 ms；d)T2WI与APT的融合图像，APT值为2.55%。

图5 APT、T2及联合参数诊断PCa的ROC曲线。

欧洲泌尿放射性协会提出的共识指南前列腺影像报告和数据系统(PI-RADS)，推荐的多参数MRI有效提高了PCa诊断的敏感度和特异度[16]，其中T2WI被推荐为移行带癌检测的主要序列，但T2WI具有很大主观性，其对比度高度依赖于成像参数。T2-mapping是一种定量MR技术，通过在不同的回波时间采集多个T2WI图像拟合出指数MR信号衰减模型，生成定量T2值[17]。T2-mapping技术可对T2值直接定量，增加了图像分析的客观性，多用于评估心脏组织及透明软骨的病变[18]。本研究显示PCa的T2值显著低于BPH，可能是因为前列腺癌细胞密度增加，细胞核增大，胞浆丰富，细胞外液空间减小；且腺体结构紊乱，呈筛状，腺腔分化不明显，二者导致自由水含量减少，T2值减低。Sabouri等[19]的研究显示PCa与移行带非癌组织的细胞核、胞浆及腺腔成分有显著差别，随着细胞核、胞浆百分比的增加及腺腔百分比的减少，T2值减低，与本研究结果一致。然而Houdt等[20]的研究显示PCa与移行带非癌组织之间T2值无差异。不同研究之间的差异可能来自于T2-mapping序列参数、MR磁场强度、数据汇总方法和参考标准的不同而带来的偏倚。

ROC曲线分析显示T2值的诊断效能高于APT，这可能是因为组织APT效应与T2弛豫时间的相互影响，本研究显示APT值与T2值呈反比，PCa的高细胞密度使蛋白质水平升高的同时减小了细胞外液间隙，APT值升高而T2值减低，然而T2值越小，横向弛豫速率加快，对水的直接饱和作用增大，不利于APT效应的显示[21]。因此对APT技术进行T2弛豫时间的校正可能会提高APT技术的诊断效能。除此之外，APT信号并不纯粹，会受到磁化传递效应及核奥式效应的影响，在腹部应用更易受到运动及脂肪伪影干扰，需要进行参数优化获得更高质量的图像[22]。在既往研究中，T2-mapping技术在鉴别PCa和外周带正常组织的价值得到一致肯定，但不能可靠地鉴别PCa和BPH，研究结果各异[23]。本研究T2值虽能有效鉴别二者，但敏感度较低，为71.9%。在朱旭等[24]采用T2-mapping鉴别前列腺良恶性病变的研究中敏感度也较低(68.4%)，可能是因为T2-mapping在鉴别PCa和增生方面表现不佳。本研究中APT和T2-mapping联合将AUC提升至0.92，并显著提高了诊断的敏感度，使得两种技术的优势相互补充。

本研究的局限性：①本研究的样本量较小，未来的研究有待加大样本量对结果进行进一步验证。②本研究纳入的移行带PCa较少，可能放大了T2-mapping的诊断效能，然而PCa多位于外周带，仅有30%左右位于移行带，本研究病例组成符合前列腺癌流行病学。今后进一步的研究将增加移行带PCa样本量，探索T2-mapping及APT分别对移行带及外周带PCa的诊断价值。③APT与 T2-mapping图像的层厚不同，ROI 放置时可能未能完全匹配，且ROI只放置在病灶的最大层面，不能完全反映病灶的整体情况，进一步的研究将进行多层面测量。

综上，APT和T2-mapping联合能有效鉴别前列腺癌和前列腺增生，为二者的鉴别提供了新思路。