国产利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效和安全性

王倩 杨宇娟 张慈现 付杰

221000 江苏省徐州市中心医院血液科，江苏徐州

弥漫大B细胞淋巴瘤是成人非霍奇金淋巴瘤中发病率最高的类型[1]。1997年，原研利妥昔单抗被美国食品药物管理局(FDA)批准用于弥漫大B 细胞淋巴瘤的一线治疗，与环磷酰胺、蒽环类、长春碱类和糖皮质激素联用，可显著提高治疗效果[2]。原研利妥昔单抗价格昂贵，在国内难以推广，仿制品的上市为弥漫大B细胞淋巴瘤患者提供了更多的治疗选择。本研究回顾性分析国产利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效和安全性，报告如下。

资料与方法

回顾性分析2019年5月-2021年10月江苏省徐州市中心医院血液科收治的43 例弥漫大B 细胞淋巴瘤患者的临床资料，诊断标准参考2016年WHO 血液淋巴瘤分类诊断标准和《中国弥漫大B 细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013 版)》，采用2014年Lugano 分期标准，预后评估采用国际预后指数评分(IPI)[3]。根据治疗药物不同分为观察组(21例)与对照组(22例)。两组间临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。本研究经过医院伦理委员会批准。

表1 两组患者临床资料比较

纳入标准：①患者经组织病理学、影像学检查确诊为弥漫大B 细胞淋巴瘤；②患者有联合化疗指征；③患者无过敏史；④患者及其家属均知情同意本研究，并签署研究知情同意书。

排除标准：①严重心、肝、肾等脏器功能不全者；②合并严重心脑血管疾病者；③合并其他部位恶性肿瘤者；④合并精神类疾病者；⑤妊娠及哺乳期妇女。

方法：两组患者均采用R/H-CHOP 方案(原研/国产利妥昔单抗、环磷酰胺、蒽环类、长春碱类、糖皮质激素)治疗。环磷酰胺(生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H32020856)静脉滴注，750 mg/m2，第1 天；长春新碱(生产厂家：浙江海正药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20043326)静脉滴注，1.4 mg/m2，第1 天；表柔比星(生产厂家：浙江海正药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20183145)静脉滴注，60 mg/m2，第1 天；泼尼松(生产厂家：天津力生制药股份有限公司；批准文号：国药准字H12020123)口服60 mg/m2，第1～5 天。观察组使用国产利妥昔单抗(生产厂家：上海复宏汉霖生物制药有限公司；批准文号：国药准字S20190021)静脉滴注，375 mg/m2；对照组使用原研利妥昔单抗(生产厂家：Roche Diagnostics GmbH；批准文号：国药准字SJ20170002)静脉滴注，375 mg/m2。CHOP 方案前1 d。静脉滴注利妥昔单抗时应进行心电监测，若无输液反应，每30 min 可增加100 mg 静脉滴注，滴注前应提前使用解热镇痛药和抗组胺药物，如出现严重不良反应则需暂停滴注，甚至停药。每21 d 为1 个疗程。本研究患者均治疗2～8个疗程。

观察指标：①治疗效果，疗效评价采用2014年Lugano 会议修订标准，每2～4 个疗程后进行影像学检查以评价疗效。疗效评价标准包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%。②安全性，根据NCI/NIH 常见毒性标准3.0 版本进行分级，不良反应包括血液学不良反应及非血液学不良反应，血液学不良反应主要为血小板减少和白细胞减少，非血液学不良反应包括转氨酶升高、胃肠道反应、感染、发热。

统计学方法：数据均用SPSS 20.0 统计学软件予以处理；计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验；计量资料以(±s)表示，比较采用t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组患者治疗效果比较：两组患者ORR 比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗效果比较[n(%)]

两组患者安全性比较：两组患者白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、胃肠道反应、感染、发热发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

讨 论

弥漫大B细胞淋巴瘤在成人非霍奇金淋巴瘤中约占30%～40%，多数为原发性弥漫大B 细胞淋巴瘤，也有部分由惰性淋巴瘤进展或转化而来[4-5]。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20 单克隆抗体，通过补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞毒作用有效清除恶性B 细胞以达疗效。R-CHOP 是公认治疗弥漫大B 细胞淋巴瘤患者的一线方案，多项临床试验表明，该方案可显著提高患者的治疗效果[6-8]。

汉利康在上市前与美罗华抗进行了一项Ⅲ期临床试验，共有400 例弥漫大B 细胞淋巴瘤患者纳入研究并被随机分配至国产组和原研组，均接受6周期的利妥昔单抗联合CHOP 方案化疗，结果表明两组的疗效及安全性差异均无统计学意义。但是，在真实世界中尚缺乏对国产利妥昔单抗疗效和安全性的临床研究[9-10]。本研究共纳入43 例患者，其中21 例为国产组，22 例为原研组，采用R/H-CHOP 方案化疗，结果表明两组患者均获得了良好的疗效，差异无统计学意义，与报告数据类似。

R-CHOP 方案使得50%～60%的患者在化疗后获得较好的疗效，但仍有部分患者预后相对较差。Chiappella A 等[11]临床实验结果显示，自体造血干细胞移植能提高初治高危弥漫大B 细胞淋巴瘤患者2年的无进展生存期(PFS)。王希等[12]研究表明，增强免疫化疗序贯自体移植能提高年轻高危患者的5年PFS 和总生存期。本研究中亦有4例患者至2022年4月已完成4 疗程R-CHOP 方案，3 例达CR，1 例为PR，下一步拟行自体造血干细胞移植。

虽然R-CHOP 方案疗效肯定，但在治疗过程中仍有患者发生了不良反应，本研究结果显示，国产利妥昔单抗同样具有良好的安全性，两组差异无统计学意义，未出现因严重不良反应而中断化疗者。

我国目前仍属于发展中国家，本研究显示，国产利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效与安全性良好，与原研产品相近，且价格较低，为患者提供了更多的治疗选择。然而，本研究的观察时间尚短，病例数尚少，仍需进一步累积更多病例及长期随访以观察疗效。