冻干血浆在战创伤失血性休克救治中的应用研究进展

陆红祥，古丽努尔·库尔班，文爱清

1.新疆军区总医院创伤骨科,乌鲁木齐 830000；2.陆军军医大学大坪医院战创伤医学中心,重庆 400042；3.新疆军区总医院输血科，乌鲁木齐 830000；4.陆军军医大学大坪医院输血科,重庆 400042

战创伤失血性休克指在遭受严重战创伤后机体有效循环血量减少、组织供应不足而出现器官功能障碍的综合征，是战创伤患者伤后早期的主要死亡原因，占死亡人数30%～40%[1]。伤后6h内可能因失血而导致死亡的患者中，早期给予液体复苏对战创伤患者的生存率有显著的改善意义。目前临床复苏液体推荐种类优先顺序为：全血；血浆：红细胞：血小板(按1∶1∶1比例)；血浆：红细胞(按1∶1比例)；单纯血浆或红细胞；胶体液；乳酸林格氏液[2-3]。在无法获得全血、红细胞等血液制品的战场或偏远地区，血浆输注是目前最符合战创伤失血性休克救治理念的方法，可有效增加患者的血容量，且有助于凝血功能的恢复，降低战创伤性凝血功能障碍风险。

新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)是目前使用最广泛的血液制品，然而FFP的储存和运输需要冷链设备系统，且在使用时FFP需提前解冻，解冻后需在24h内使用，严重限制FFP在战场、艰苦偏远地区和大规模灾难情况下的使用[4]。冻干血浆(freeze-dried plasma，FDP)中白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原及大部分凝血因子的含量和活性与FFP相当，在有效进行液体复苏的同时恢复凝血功能[5-6]。与FFP比较，FDP具有减少冷链需求、准备快速等优点，满足战场或其他艰苦条件下的使用。对需要输注血液制品的战创伤患者，及时输注血浆将提高战创伤患者的存活率，而更易得到保障FDP将提高战创伤患者黄金1小时救治存活率。本文就FDP在战创伤失血性休克中的研究进展进行回顾分析，以期能为战创伤患者的救治提升应急处置和卫勤保障能力提供参考。

1 FDP的研究历史及现状

1.1FDP的早期研究 1930年FDP制备方法便已建立，随后FDP在动物和人类被成功使用[7]。二战期间，美军(>600万单位)和英军(>500万单位)就开始将FDP应用到战场救护中，FDP在失血性休克伤员的紧急救治中效果非常显著。然而，在战争结束后发现FDP可能导致肝炎等病毒传播，美军开始建议FDP只在紧急情况和没有其他替代品的情况下使用。1968年考虑到病毒传播的安全性问题，FDP在美国基本上被废弃[4,6]。1950年，法军军事输血研究所成功研制了FDP，在印度战争中4万单位FDP被用于法军军事行动。1985年，因HIV的传播风险，法国也停止了FDP的使用。

1.2FDP的现代研究 20世纪90年代，病毒灭活方法的发展及军事行动的需求促使各国重新开始重视FDP的研制。在1994年，法军新研制了一种名为FLYP(French lyophilized plasma)的冻干血浆，该产品被法军批准广泛用于海外军事行动。此后随着去白细胞、有妊娠史妇女血浆HLA抗体筛查及病毒灭活等技术的发展，FLYP的质量不断提高，已成为目前使用最广泛的FDP产品。20世纪90年代，德国红十字会研究了名为LyoPlas的混合FDP，截止2006年该产品的使用量已超过30万单位。2007年，德国红十字会转而生产单一供体的LyoPlas N-w，以防止混合血浆中可能存在的朊病毒传播风险。目前该产品已被德国广泛使用，尚无不良记录报道。1996年南非国家生物制品研究所生产了一种ABO血型通用型FDP，自投入使用以来，临床效果和安全记录良好。美国目前尚没有FDP产品被批准使用，根据美国和法国政府之间的协议，美军在紧急情况下可以使用FLYP。目前多项FDP研制项目受到美国政府的支持，期望能够在近期获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的授权[8]。

1.3国内FDP的研究 1951年抗美援朝战争期间，为适应战场救护的需求，国内相关单位开展了FDP的研究。20世纪60～70年代FDP还作为国家战备物资进行生产储备，但当时FDP由来自不同献血者的血浆混合后冻干制成，未经病毒灭活处理，存在传播病毒性疾病(肝炎、艾滋等)的风险。鉴于上述风险，国家卫生部于1992年发布了“关于暂时停止生产和使用FDP的通知”，叫停了FDP在国内的生产使用。但在该通知中特别指出，部队系统可在战备要求和暂无更好的代用品情况时，自行决定FDP的生产和储备情况。现阶段国内对于FDP的研究较少，军事医学科学院野战输血研究所对FDP的生产储备等进行了系列研究报道。2010年马平等[9]报道采用亚甲蓝光化学灭活病毒技术和袋装血浆冻干技术制备新型FDP是可行的。2015年，章金刚[10]指出根据未来战争战创伤的特点，我国有必要开展包括FDP在内的血液制品研究，进而有效提高战创伤救治的水平和能力。

2 FDP的救治效果研究

2.1FDP在动物模型中的救治应用 目前动物实验研究结果表明FDP在失血性休克中的救治作用与FFP相当。Shuja等[11]在猪多发性创伤失血性休克模型中分别给予FFP和FDP救治，连续监测凝血功能[凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)和血栓弹力图(thromboela-stogram，TEG)]，实验结果发现FDP和FFP在纠正凝血功能方面效果相当。Spoerke等[12]制作了32只创伤失血性休克猪模型，分别给予FFP、FDP或1∶1的FFP∶红细胞(PRBC)或FDP∶PRBC复苏，连续测定PT、PTT、纤维蛋白原和TEG，实验结果表明FFP与FDP在休克复苏过程中的效果相当，且FDP∶PRBC组的失血量较其他组都更少。Alam等[13]利用FDP给予创伤性休克猪进行液体复苏，实验结果发现FDP可提高创伤失血性休克猪7d生存率，该复苏效果与全血的复苏效果相当(85%vs.100%)，且未发现远期的器官功能障碍和其他并发症。Imam等[14]研究发现在创伤性脑损伤+失血性休克猪模型中，与生理盐水组相比，给予FDP治疗后脑损伤的面积(2 972.2mm3vs.1 453.6mm3)和水肿(39.4%vs.18.0%)均减小，FDP与FFP的治疗效果相当。

2.2FDP在患者中的救治应用 临床实验研究结果表明FDP在失血性休克中的救治是安全的，能够较大程度提高救治时效，且救治效果与FFP相当。Sunde等[15]回顾了FDP输注患者16例，分析结果表明FDP在患者的救治中没有输血反应或并发症发生，且FDP能够有效恢复患者的凝血功能及扩充血容量。Nguyen等[16]纳入了FLYP输注患者43例和FFP输注患者29例，分析结果发现FLYP组创伤患者首次输血时间约15min(10～25min)显著短于FFP组95min(70～145min)，FLYP组血浆与红细胞的比例达到1：1的时间较FFP组更短，且FLYP组需大量输血的患者比例显著少于FFP组(7%vs.45%)。Garrigue等[17]随机对照研究FDP和FFP在创伤性凝血障碍中的作用，研究共纳入严重创伤患者48例(FLYP，n=24；FFP，n=24)，研究结果表明FLYP组患者能够更早接受输血治疗[14(5～30)vs. 77(64～90)min]，且纤维蛋白原浓度更高，同时INR、因子V及因子II提高更快。在创伤患者的初始处理中，FLYP与FFP比较，能够更快速、更有效的改善纤维蛋白原浓度和凝血功能。

2.3FDP在军事中的救治应用 FDP在军事行动的应用报道相对较少，但目前研究结果表明FDP在战伤患者的救治中起到积极的作用，有效提高了军事卫勤能力。Martinaud等[18]研究了2010—2011年法国军方在87名伤员身上使用FLYP的效果，研究结果提示FLYP可以使PT从(20.0±9.1)s下降到(16.7±4.0)s且无输血不良反应报道。Vitalis等[19]回顾性分析法国军方收治的严重创伤输血伤员28例，指出战场输血救治可提高战斗伤员的救治水平，FLYP缩短了伤员首次输血的时间，FLYP是战场输血的一线血液制品。Glassberg等[20]研究报道了输注LyoPlas的伤员10例，结果提示LyoPlas输注平均时间约为几分钟且LyoPlas使用后伤员没有不良反应发生。Shlaifer等[21]回顾比较了以色列国防军中输注FDP和非输注FDP的创伤性休克伤员各48例的凝血功能，研究结果发现FDP组伤员的血红蛋白、INR和血小板较非输注FDP组伤员更低，FDP有利于创伤性休克伤员凝血功能的恢复。在他们的另外一项回顾性研究中对109例输注FDP的伤员进行了分析，研究结果同样支持FDP在受伤现场和院前的使用，且鲜有不良反应发生[22]。

3 FDP的优缺点

3.1FDP的优点 对于没有稳定血液供应链的战场环境，FDP较FFP有许多优势。首先，FDP的优势体现在储存和运输方面。FDP性质较稳定，耐受极端环境，易于便携，更具灵活性。FDP可以在2～35℃环境中储存15～24个月，在缺乏冷冻装置的战场环境和边远艰苦地区，其在后勤运输和储存中具备优势。而FFP通常需要使用冷链系统运输，并需储存在大型专用冷冻箱内备用。目前的研究报道高达30%的FFP在运输过程中破损而无法使用[8]。其次，在准备时间方面。FDP在使用过程中使用200mL无菌水重悬，整个重悬时间<10min，目前报道从准备到输注FDP的时间10～25min,平均15min，为战创伤失血性休克患者及时补充血容量、凝血因子争取了时间。而FFP在输注前必须解冻，时间约30min，从准备到输注FFP的时间70～145min，平均95min[16]。为加快FFP的输注准备时间，一些医院推荐提前解冻FFP备用，这种融化血浆可以即刻或在1～6℃保持5d内使用，这一方法将等待时间从95min缩短到42min，降低了伤员病死率[23]。然而，提前解冻的FFP凝血因子活性可能降低，增加细菌污染风险，且可能因为评估不准确而导致解冻的FFP超量，造成血浆浪费[16]。在血液质量安全方面，研究报道FDP在制备过程中仅导致凝血因子Ⅴ、Ⅵ、蛋白S及vWF活性的少量丢失，且FLYP的物理特性允许其在室温下储存2年而不会使凝血因子活性降低[24]。同时，目前使用的FLYP具有普遍的ABO血型相容性，在各种血型伤员中均可使用，且将多种病原体筛查和病毒灭活技术结合起来,减少病毒传播风险，达到安全输血目的[6]。

3.2冻干血浆的不足 尽管冻干血浆具有以上优势，但其还存在几点不足：(1)冻干血浆的生产工艺复杂，设备要求较高，这将会增加冻干血浆的生产成本[25]；(2)目前的冻干血浆大多采用玻璃瓶储存，配以金属罐及胶塞防止破损，在战场环境中易发生破碎，研究新型材料制成的FDP保存袋是以后的研究重点；(3)FDP的后勤保障优势在交通便捷的城市地区可能微不足道，在有其他血液制品的情况下，FDP的优势是否有助于伤员的救治还需进一步的临床研究。

4 结语

在战场、偏远艰苦等地区，伤后的最初几个小时内战创伤患者不能被及时转运到救治水平更高级的医院，及时有效的液体复苏将提高战创伤休克患者的存活率。特别是在高原地区，面对低氧、高寒、低气压的恶劣条件，伤员自身机体对失血性休克的抵抗能力减弱，而FDP的诸多优点更容易满足高原战场的使用，更易得到保障的FDP将提高战创伤患者黄金1小时的救治存活率，在高原战场适量配备FDP将提升战创伤伤员的救治水平。

FDP自诞生以来就肩负着战创伤救治的重任，挽救无数士兵和创伤患者的生命。在现代战创伤救治的损害控制复苏策略下，FDP依然发挥着重要的作用。但由于病毒性疾病传播等安全性问题，FDP的使用一度受到限制。现代科学的进步提高了血液病原体筛查和病毒灭活技术，使得生产安全有效的FDP成为可能，FDP将向更加适用于战场环境的方向发展。随着研究的不断深入，FDP的使用将在战创伤患者的救治中重新焕发生机。

作者贡献声明：陆红祥：论文撰写及修改；古丽努尔·库尔班：资料收集、论文撰写、文献检索；文爱清：研究指导、论文修改、经费支持