磁共振脑功能成像在青少年抑郁症中的研究进展

邓杰，何建波，邱丽华

作者单位：1.西南医科大学附属医院放射科，泸州 646000；2.宜宾市第四人民医院放射科，宜宾 644000；3.神经影像大数据研究中心，宜宾市第二人民医院·四川大学华西医院宜宾医院临床医学研究与转化中心，宜宾 644000

抑郁症是一种以情绪低落、兴趣缺失、快感缺乏、精力下降或疲乏感为主要表现的情感性精神障碍。全球疾病负担研究结果显示，抑郁症是引起伤残和死亡的主要原因之一[1]。青少年的身体和心理发育处在一个特殊阶段，面临着一些复杂的人际与社会关系，青少年抑郁症发病率和自杀率呈逐年上升趋势，严重危害我国未成年人身心健康和生命安全。此外，大部分成年人抑郁症起病于青春期，抑郁症终身患病率为3%～4%[2]。因此对青少年抑郁症的早期诊断和治疗尤为重要，本文将对磁共振脑功能成像相关研究结果进行简要综述。

1 基于血氧水平依赖的功能MRI

基于血氧水平依赖的功能MRI（blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）技术自1990 年被发现后,已被广泛用于绘制人和动物的大脑激活图。大脑中局部脱氧血红蛋白浓度的变化会导致磁共振信号强度的改变，从而间接地反映神经元活动，进而实时地反映大脑功能变化。近年来，fMRI已成为可视化人脑神经活动的首选工具。

1.1 任务态fMRI在青少年抑郁症中的应用

任务态fMRI 是指让受试者执行设定的实验任务或接受外部刺激，同时观察受试者脑区的变化。目前青少年抑郁症任务态fMRI 研究多使用面部表情刺激和奖赏刺激的方法。面部表情刺激图片包括正性表情（高兴）、中性表情及负性表情（难过、恐惧、愤怒等）。以往对成人抑郁症的研究发现情绪处理异常与边缘系统和前额叶皮质区域结构及功能改变有关，尤其是杏仁核在各类认知—情感互动中发挥关键作用[3-4]。Redlich 等[5]发现青少年抑郁症患者受到负性表情刺激后杏仁核激活增加，而受到正性表情刺激后杏仁核激活减低，这可能反映了抑郁症受试者认知加工偏差，即对负性情绪的反应增强，对正性情绪的反应减弱，这与成人抑郁症的研究结果一致[3]。在一项大样本社区调查中发现，受到中性表情刺激后双侧杏仁核激活增加的健康青少年，两年后发生抑郁症状的概率增加，杏仁核对刺激的反应性似乎可以预测后期抑郁症的发生[6]。关于青少年抑郁症奖赏加工相关研究的结果表明，青少年抑郁症患者[7]和有抑郁症家族史的高患病风险青少年[8]在奖赏预期及接受奖励时纹状体激活减低。除纹状体以外，其他与奖赏加工有关的脑区也被证实与青少年抑郁症有关，如岛叶、丘脑、扣带回及前额叶等，同时也观察到额叶与纹状体的功能连接异常，纹状体与奖赏加工有关的其他脑区也存在异常的内在功能连接，这表明更大的奖赏网络发生改变[9-10]。然而，这些研究结果大多数并未评估年龄的潜在调节作用，因此我们并不清楚抑郁症奖赏加工的改变是否随着年龄增长而变化。Brent 等[11]的研究结果对这一问题做出了初步的解答，在青少年时期首次发病的急性抑郁症患者仅表现为奖赏系统内伏隔核局部激活减低，在儿童早期发病和抑郁反复发作的青少年整个皮质—纹状体回路均出现激活减低，包括纹状体、前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）、岛叶。一项奖励回路相关的人类连接组项目[12]观察到青少年抑郁症患者伏隔核激活减低，但随着时间推移，伏隔核激活减低并不能预测抑郁症，可能是由于许多常用奖励任务的内部一致性和重测信度较差。目前的研究表明青少年抑郁症患者奖赏加工功能发生障碍，但不同年龄阶段和不同严重程度的抑郁症患者发病的神经机制可能有所不同。任务态的研究受多种因素的影响，对试验任务的设计和实施都提出了较高的要求，因此，对青少年抑郁症的研究多以静息态为主。

1.2 静息态fMRI在青少年抑郁症中的应用

相比任务态研究，静息态fMRI指在无特定任务的情况下，受试者在平躺、闭眼、保持清醒且不思考问题的状态下进行扫描[13]。抑郁症静息态fMRI 研究一般使用低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、脑功能连接及脑功能网络构建等方法。与健康对照组相比，青少年抑郁症患者舌回、枕中回和中央前/后回的ReHo 值明显升高，而小脑蚓部的ReHo 值明显降低[14]。Hu等[15]采用基于ALFF的功能连接方法探讨青少年抑郁症患者岛叶的改变，结果显示患者组双侧岛叶ALFF 值明显低于健康对照组，右侧岛叶与双侧枕中回、舌回、距状回、中央前/后回、缘上回、颞上回和扣带回中部的功能连接降低。ALFF 和ReHo 值差异反映了青少年抑郁症患者脑区的异常神经活动。青少年抑郁症患者部分神经回路如前额叶—海马回路[16]和前额叶—杏仁核回路[17-18]静息态功能连接降低。Bonnie 等[19]发现杏仁核—ACC 静息态功能连接强度变化可能是青少年抑郁症患者人际心理治疗效果的预测因子。这些功能异常的脑区与抑郁症脑结构异常的脑区有部分重叠[20]，且这些脑区与青少年抑郁症的情绪处理和工作记忆等密切相关。Raichle 等[21]在试验中发现某些脑区在静息状态下脑功能激活增强，在执行目标导向任务时激活反而减低，这些脑区被命名为默认网络（default mode network, DMN），包括三个主要部分：腹内侧前额叶皮质、背内侧前额叶皮质以及后扣带回和邻近的楔前叶以及外侧顶叶皮质。DMN 在抑郁症自我参照加工中起着重要的作用[22]。早期的一些研究利用基于种子点的功能连接性分析和独立成分分析方法观察到青少年抑郁症DMN 区域的静息态功能连接增加，尤其涉及膝下ACC、腹内侧前额叶皮质和背内侧前额叶皮质区域[23]。Chi等[24]运用基于种子点—体素分析方法研究发现，与健康对照组相比，青少年抑郁症患者涉及额叶边缘回路区域的正性功能连接增强，并与情绪调节、认知功能和冲动控制有关。Zhang等[25]利用独立成分分析的方法同样发现了青少年抑郁症患者的DMN 功能连接普遍增加。Wu等[26]应用图论分析方法研究首发青少年抑郁症患者脑功能网络的拓扑结构，他们发现DMN 的核心区域出现节点中心性增加，表明DMN 在协调全脑网络中的重要作用。在有抑郁症家族史的高患病风险青少年中，DMN功能连接改变可能是导致其发展成抑郁症的潜在神经病理学机制[27]。另一项研究[28]运用基于种子点的分析方法对几个公认与抑郁焦虑相关的脑网络进行研究，种子点对应选取双侧杏仁核（边缘系统）、双侧后扣带回（DMN）及双侧背侧ACC（突显网络），结果显示青少年抑郁症边缘系统和突显网络区域的功能连接异常，在DMN 中却没有异常发现，这与之前的研究结果不一致。这些研究结果的差异可能与纳入患者、扫描设备和分析方法的差异有关。

2 磁共振波谱在青少年抑郁症中的应用

磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是一种非侵入性测量体内代谢物浓度的MRI 技术。目前常使用1H-MRS 测量某个脑区的神经代谢物浓度。不同的脑代谢物具有特殊的生理意义，如N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）主要存在于神经元，是神经元密度及活力的测量指标；胆碱复合物（choline-containing compounds,Cho）作为神经递质乙酰胆碱的前体，是细胞膜合成的标志，常用来反映细胞膜的更新，与细胞的增殖密切相关，脑Cho 与记忆、认知功能和情绪也有一定关联[29]；肌酸（creatine, Cr）含量较稳定，常作为分析其他代谢产物的参考值；谷氨酰胺复合物（glutamine complex, Glx）包括谷氨酸和谷氨酰胺，谷氨酸是脑内最丰富的兴奋性神经递质，其代谢产物γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）是最主要的抑制性神经递质。抑郁症是兴奋性和抑制性神经元异常共同导致的[30]。目前的研究表明青少年抑郁症存在多个脑区的代谢水平异常。例如，青少年抑郁症患者右侧内侧前额叶皮质[31]及左侧海马NAA水平降低[32]，双侧背外侧前额叶白质NAA/Cr比值明显降低[33]；左侧背外侧前额叶白质[33]及左侧杏仁核[34]Cho/Cr 比值明显降低，且该比值与贝克抑郁量表评分呈负相关；ACC 的NAA、Cho[31]、Glx、Cr[35]及GABA[36]水平均降低。Gabbay 等[36]研究发现青少年抑郁症患者ACC 的GABA 水平降低与快感缺乏有关，且GABA水平与快感缺乏的严重程度呈负相关。快感缺乏是奖赏功能障碍的一个具体的、可量化的指标，是抑郁症的核心症状之一[37-38]。随后该团队又观察到与奖赏相关的另一个皮层下区域纹状体GABA 水平比健康对照明显升高，且纹状体和ACC的GABA 水平存在相关性[39]。这些结果支持纹状体GABA 增加和ACC GABA 降低是青少年抑郁症双重病理特征的理论，抑郁症中较高的皮质下GABA 水平可能是对ACC 低GABA 水平的一种补偿机制[40]。这充分反映了GABA神经传递在青少年抑郁症人群中的复杂性。Freed 等[41]首次提出未用药青少年抑郁症患者枕叶皮层谷胱甘肽缺乏，这一结果支持氧化应激在抑郁症中的作用，较低的谷胱甘肽水平可能是青少年抑郁症疾病早期的一个潜在标志。青少年抑郁症的波谱分析大都在非任务的情况下进行，最近一项MRS 研究中受试者执行了面部情绪任务，结果发现青少年抑郁症额叶—纹状体—丘脑回路内代谢物比率出现异常，这些异常与抑郁症患者面部情绪处理功能的损害存在相关性[42]。目前对青少年抑郁症的代谢物研究主要集中在谷氨酸（兴奋性神经递质）和GABA（抑制性神经递质），青少年抑郁症的代谢改变与抑郁症状、情绪相关性之间的潜在机制仍不清楚，因此，未来的研究需增大样本量，通过多种代谢标记联合检测以及与其他功能成像联合运用进一步研究其潜在的神经生物学机制。

3 磁共振灌注加权成像在青少年抑郁症中的应用

大量的研究表明抑郁症患者脑血流动力学发生变化，抑郁症患者脑血流量（cerebral blood flow, CBF）明显降低[43]。最初CBF 是通过正电子发射计算机断层扫描（positron emission computed tomography, PET）或单光子发射计算机断层成像技术（single-photon emission computed tomography,SPECT）测量的，有研究利用SPECT探讨青少年抑郁症大脑的灌注情况，结果发现青少年抑郁症患者枕叶相对CBF减低[44]。然而，PET 和SPECT 需使用放射性同位素，不适用于儿童青少年的研究，磁共振灌注加权成像（perfusion weighted imaging,PWI）是近几年发展较快的一种磁共振脑功能成像技术，它能反映组织的微血管分布和血流灌注情况，提供血流动力学信息。针对抑郁症PWI 的研究常使用不注射对比剂的动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）法，具有非侵入性的优势，实施起来相对简单，更安全、可重复性强。Ho 等[45]首次运用ASL 对青少年抑郁症进行研究发现额叶、杏仁核、岛叶、扣带回和小脑区域灌注减低，胼胝体下扣带回、壳核和梭状回灌注增高，说明了患有抑郁症的青少年和健康青少年在执行、情感和运动网络方面存在灌注差异，这些区域的功能障碍可能是导致青少年抑郁症中常见的认知、情绪和精神运动症状的病理基础。在有抑郁症家族风险的健康年轻人中，杏仁核CBF增加的人群更容易患抑郁症[46]。此外，有研究发现随着年龄增长，健康人的CBF逐年降低[47]，同时青春期的发育变化、性别差异以及抑郁症的严重程度都会影响脑灌注的高低[48-50]，这进一步增加了青少年抑郁症患者脑血流变化研究的难度，目前针对青少年抑郁症的磁共振脑灌注研究较少，还需进一步扩大样本量，纳入不同症状和严重程度的抑郁症患者了解其血流灌注改变与临床表现的相关性。

4 小结与展望

磁共振脑功能成像可以在形态学改变之前反映神经元功能和代谢信息，目前的研究证据表明，青少年抑郁症有其独特的神经病理学基础，涉及多个脑区的结构、功能、代谢及血流灌注异常，比如额叶—边缘系统、基底神经节、胼胝体及小脑等区域以及它们构建的多个神经回路、脑网络及功能连接，这些脑区与情感、记忆、奖励、认知等功能有关，为早期诊断和优化治疗方案提供了新思路。但由于青少年群体处于生长发育变化的特殊时期，疾病异质性较大，目前研究的样本量普遍较少，缺乏纵向研究，各项MRI 技术使用相对独立，导致了研究结果的差异。未来青少年抑郁症磁共振脑功能成像研究在以下几个方面具有较大的发展潜力：（1）目前不同的磁共振脑功能成像技术及数据分析方法各有利弊，联合使用多种MRI 技术，合理运用多种分析方法，与神经生物学研究相结合，纵向地对青少年抑郁症的脑结构、功能、血流及代谢等多方面进行探索，促进我们对抑郁症病因、病理生理机制的进一步理解，有助于未来对青少年抑郁症的预防、早期诊断及治疗；（2）目前各种磁共振脑功能成像研究一致地发现，青少年抑郁症神经奖赏回路的功能和代谢异常，青春期是奖赏寻求行为显著增加和神经奖赏回路快速成熟的时期，未来可以进一步深入研究青少年抑郁症奖赏回路的相关改变，进一步探索青少年抑郁症奖赏功能障碍的神经生物学起源；（3）目前的研究对青少年抑郁症的年龄定义跨度较大，疾病严重程度、病程及治疗情况不一致，未来可增大样本量，充分考虑青少年的生长发育特点，对年龄亚组进行分类研究，对疾病严重程度、病程及治疗情况制订标准化的方案，促进对青少年抑郁症潜在病理生理学机制的理解，最终帮助识别生物标志物，从而推进个性化的治疗及疗效评价。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。