新型冠状病毒疫情时期的慢性阻塞性肺疾病管理策略<br/>——2022 版慢性阻塞性肺疾病全球倡议解读

新型冠状病毒疫情时期的慢性阻塞性肺疾病管理策略
——2022 版慢性阻塞性肺疾病全球倡议解读

2022-11-22孙娴雯李庆云

诊断学(理论与实践) 2022年1期

孙娴雯，李庆云

（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，上海交通大学医学院呼吸病研究所，上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室，上海 200025）

从2019 年底至今，新型冠状病毒(以下简称新冠病毒)感染导致的新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)已在全球多个国家肆虐，截止2022 年2 月，确诊人数已突破4 亿，成为了全球性的公共卫生紧急事件。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)为我国人群的四大慢病之一，是当前新冠疫情防范的重点对象。而当前新冠病毒不断出现变异株，亦给COPD 的早期诊断、慢病管理、肺康复及COPD 急性加重(acute exacerbations of COPD，AECOPD) 防治带来了风险和挑战。2022 版慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)(以下简称2022 版GOLD 指南)[1]总结了一系列流行病学研究和荟萃分析结果，重点更新了有关新冠肺炎与COPD 诊治相关的内容，并给出了相关临床建议和指导。本文结合我国国情[2-3]，着重针对其中有关COPD 与新冠肺炎的相关性及管理防控策略进行解读。

COPD 增加新冠肺炎严重度风险及个人防护策略

一、COPD 是增加新冠肺炎严重度的风险因素

新冠病毒利用其表面的刺突蛋白(spike 蛋白，S 蛋白)与宿主细胞相应的受体蛋白上的血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)结合，进而入侵靶细胞。而宿主细胞的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶2 可切割ACE2，激活S 蛋白并摄取病毒。亦有研究发现在S 蛋白与ACE2 结合后，可触发ADAM17 切割ACE2，使之从细胞膜上脱落而致病的机制[4]。研究显示，COPD 患者因其支气管和肺泡上皮细胞中ACE2 的转录和表达增加，是罹患新冠肺炎感染的高危人群。新冠肺炎住院患者中合并COPD 者约占18%[5]。另有学者发现，规律吸入激素的COPD 患者的ACE2 表达显著下调[6]，故认为罹患COPD 并不会增加患者感染新冠的风险[7-8]。

但多因素回归分析结果显示，COPD 是患者发生新冠肺炎后需要住院的独立危险因素(HR=1.54，95%CI 为1.45～1.63)[9]。荟萃分析显示，COPD可增加新冠肺炎患者的致死风险(欧洲OR=1.84，95%CI 为1.29～2.62；美国OR=1.94，95%CI 为1.50～2.52；亚洲OR=4.35，95%CI 为2.39～7.62)[10]。COPD 罹患新冠肺炎风险的相关因素包括患者的治疗依从性差、自我管理困难、疫情期间就医减少、AECOPD 漏诊或误诊以及肺功能储备减少[11]。值得注意的是，COPD 除会增加患者感染新冠，还会增加患新冠肺炎治愈后出现超过4 周以上呼吸系统症状的风险(OR=3.13，95%CI 为1.89～5.00)，造成患者反复至门诊或急诊就诊，甚至住院治疗[12]。

二、新冠高流行时期COPD 患者的个人防护策略

首先，遵守基本的防控原则可有效降低罹患新冠肺炎的风险，包括保持正常的社交距离，勤洗手和戴口罩[1]。但也有学者质疑佩戴口罩可能会增加COPD 患者的吸气阻力。研究显示，COPD 患者在佩戴N95 口罩10 min 后进行6 分钟步行距离测试，相较于未戴口罩组，其呼吸频率显著增加[(25.7±7.5)次/min 比(23.3±2.6)次/min，P=0.002]，指脉氧饱和度略下降[(93.0%±2.6%)比(93.8%±2.6%)，P<0.001]，呼气末二氧化碳水平显著上升[(35.5±7.6) mmHg 比(34.0±6.8) mmHg，P<0.001]。改良版呼吸困难评分≥3 分或第一秒用力呼气量占预计值百分比≤30%的COPD 患者尤其需要密切关注[13]。但选择佩戴外科口罩后，即使是严重气流受限的COPD 患者的呼吸频率(3.3±6.2 次/分)、指脉氧饱和度(-2.28±7.3%)和呼气末二氧化碳水平(-0.14±5.6) mmHg 较基线并无明显变化[14]。因此，2022 版GOLD 指南建议大部分稳定期COPD 患者均需要佩戴口罩，但并不要求一定佩戴N95 防护级别的口罩。

三、新冠疫苗接种

接种新冠疫苗是预防新冠感染的有效措施之一，可有效降低慢性呼吸系统疾病患者感染新冠肺炎后出现重症风险。目前，国内接种的疫苗包括全病毒灭活疫苗、腺病毒载体疫苗和重组蛋白疫苗。Lancet 最近公布的中国首个腺病毒载体新冠疫苗的Ⅲ期临床研究数据显示，接种疫苗14 d 后预防新冠感染重症的有效率达到96%，总体保护率达63.7%[15]。根据我国发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南》[16]，COPD 并不是接种新冠疫苗的禁忌证，故处于疾病稳定期且身体状况良好的COPD 患者应根据国家建议接种新冠疫苗。对于急性发作期，合并喘息加重、急性感染等情况的患者，则建议其暂缓接种，先积极控制原发病；对疫苗成分过敏或曾发生疫苗接种后过敏的COPD 患者，不建议接种新冠疫苗。COPD 患者可在接种前详细告知医师自己的病史，由医师进行专业评估，判断其是否适合接种新冠疫苗。

新冠高流行时期的COPD 肺功能评估和AECOPD 的鉴别

一、肺功能检查和居家监测评估

肺功能检查是诊断COPD 的金标准，但在检查过程中容易因患者咳嗽和气溶胶形成导致新冠传播风险增加，因此开展肺功能检测需符合防疫要求。但2022 版GOLD 指南仍明确建议，长期吸烟者、反复呼吸道感染者、粉尘暴露或接触者以及长期室内污染严重暴露的高危人群在新冠核酸检测结果为阴性后，应接受常规的肺功能检测，以尽早诊断COPD[1]。根据我国发布的《新型冠状病毒肺炎疫情防控期间开展肺功能检查的专家共识》要求，医务人员应掌握规范的新冠肺炎防控知识和肺功能操作流程，根据院感要求定期做好肺功能设备消毒和肺功能技师的个人防护，以流量型肺量计行肺通气功能检查为主，检查环境及检查仪器需严格进行清洁和消毒，并实现无纸化电子档案管理[17]。

同时，2022 版GOLD 指南还建议，简易的呼气峰流速(peak expiratory flow，PEF)检测联合症状评分可用于COPD 的辅助诊断和居家评估[1]。

(1)日常评估：PEF 相关指数与CT 测量肺气肿区域(β=0.906，95%CI 为0.789～1.023)、小气道病变(β=1.367，95%CI 为1.188～1.545)、圣乔治呼吸问卷评分(β=1.075，95%CI 为0.807～1.342)、6 分钟步行距离(β=-1.993，95%CI 为-3.481～-0.506)均显著相关[18]。男性的PEF 与以上指标相关性显著高于女性，而身高、体重、握力与PEF 呈正相关，年龄及吸烟则与PEF 呈负相关[19]。

(2)预测AECOPD：PEF 还可反映COPD 的疾病严重程度，长期规律监测PEF 可有效评价患者的治疗效果，并可评估早期AECOPD 征象。研究发现，AECOPD 前24 h 的ΔPEF 约为28 L/min (较基线值下降17%)，预测AECOPD 的灵敏度和特异度分别为76.7%和72.7%(曲线下面积为0.840，P<0.05)；AECOPD 前48 h 的ΔPEF 约为14 L/min(较基线值下降9%)，其预测AECOPD 的灵敏度和特异度分别为86.7%和66.7%(曲线下面积为0.863，P<0.05)[20]。此外，应注意呼气峰流量仪的日常清洁和定期消毒，避免导致或加重感染。

二、AECOPD 与新冠肺炎的鉴别

2022 版GOLD 指南将AECOPD 定义为呼吸系统症状的急性恶化，需要额外治疗[1]。主要的诱因包括呼吸道感染(细菌、病毒等病原体)和环境因素(如空气污染和环境温度)，而新冠感染是AECOPD 重要的诱因之一。由于AECOPD 是基于患者呼吸系统症状恶化的主观判断，容易与新冠肺炎、心血管急性事件或COPD 合并肺栓塞等相混淆，表现缺乏特异性。因此，在新冠高流行时期，仅依靠上述征象来鉴别AECOPD 与新冠肺炎相对较困难。

1.症状和体征：从症状和体征来看，新冠肺炎患者最常见的症状表现为咳嗽和呼吸困难，伴或不伴发热(>60%)，或伴有疲劳、意识改变、腹泻、恶心、呕吐、肌肉酸痛、嗅觉障碍、头痛等非特异性症状。但值得注意的是，由于COPD 患者的肺功能储备较差，所以其罹患新冠肺炎时的前驱症状会更为明显，尤其是胸闷气促、呼吸窘迫，低氧血症加重，其肺功能可在6～7 d 内迅速下降，导致呼吸衰竭[21]。其中，提示新冠感染较为特异性的症状包括发热、嗅觉或味觉障碍、胃肠道症状或者淋巴细胞数降低[22]。

2.病理生理发病机制：从病理生理发病机制的角度来看，新冠肺炎的病理生理改变包括肺及血管缺血缺氧性损伤、出凝血障碍和累及多器官的炎症风暴，这些与患者发生AECOPD 时的黏液高分泌、气流受限、肺血管床重塑及慢性呼吸衰竭失代偿有所不同[23]。

3.治疗：从治疗原则和用药方案来看，新冠肺炎的治疗原则主要是对症和支持治疗，部分重症患者需要给予呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合支持[2]。而AECOPD 的治疗原则包括积极治疗诱因，例如感染或者环境暴露等，积极给予激素抗炎包括吸入激素加量或者全身激素应用，以及支气管扩张剂吸入治疗，辅以止咳化痰等治疗[1]。

4.预后：从病程及预后转归来看，COPD 患者罹患新冠肺炎时的症状持续时间较无COPD 患者长。研究显示，35%的COPD 罹患新冠肺炎患者在经14～21 d 的治疗后，日常症状评分仍未恢复至基线状态，其中50 岁以上患者占47%[24]，而部分患者会在核酸转阴后的数月内仍有慢性疲劳(53.1%)、呼吸困难(43.4%)、关节痛(27.3%)和胸痛(21.7%)，这些症状可能是新发的、持续的或进展的[25]。

新冠高流行时期稳定期COPD 患者的疾病管理

一、远程疾病管理模式推进

在新冠疫情期间，临床积极探索了互联网医院及网络平台远程就医问诊的新模式。但这种新模式需要患者对线上问诊和远程就医模式有一定认知度和认可度，医疗部门也需要进一步优化资源配置；监管部门需出台法规政策，共同促进平台健康有序发展。

二、规律和规范的吸入治疗

2022 版GOLD 指南提出，新冠疫情期间稳定期患者需保证有充足的吸入剂治疗，并且维持规律和规范的吸入用药方案。然而，雾化吸入可能增加气溶胶产生，有加速新冠病毒传播风险，尤其是医源性感染的风险[26]。因此，指南建议优先使用干粉吸入剂、软雾吸入剂或加压定量吸入剂治疗。

二、积极有效的肺康复治疗

积极开展COPD 患者的家庭或社区肺康复治疗，并借助多媒体软件、短信电话或者网络视频，为患者制定因地制宜、因人而异的肺康复指导方案。一项12 周的短期研究发现，远程监测的康复锻炼可显著增加COPD 患者的活动耐力，包括步行距离和步行时间(+1 469 步/d，95%CI 为971～1 965 步/d；+10.4 min/d，95%CI 为6.1～14.7 min/d)[27]。2022 版GLOD 指南建议COPD 患者每天进行6～24 min，或者每周进行150 min 的中等强度活动锻炼，包括呼吸训练(呼吸模式训练、吸气肌训练、排痰训练)、有氧运动(如快走、骑车、跳绳等)、力量训练和平衡训练等[1]。进行积极有效的肺康复训练可显著改善COPD 患者的临床症状，提高其生活质量，降低其发生AECOPD 风险。我国发布的《新冠肺炎恢复期中西医结合康复指南》推荐，推荐患者可选择八段锦、太极拳等传统功法作为有氧运动处方[28]。

三、个体化的糖皮质激素治疗

新冠疫情期间，COPD 稳定期患者应用糖皮质激素尚存在存在争议。既往指南指出，吸入激素可有效降低患者发生AECOPD 的风险，但会潜在增加肺炎等不良反应，尤其是如果患者发生免疫抑制，更易感染新冠，发生新冠肺炎[29]。研究发现，糖皮质激素会显著减少Ⅰ型和Ⅱ型抗病毒干扰素，从而导致鼻病毒和流感病毒的复制增加[30]。但也有学者发现，经吸入糖皮质激素和长效支气管扩张剂联合预处理的鼻上皮细胞和支气管上皮细胞，可显著降低冠状病毒(包括新冠)的滴度和复制水平，抑制核转录因子p50 和p65 蛋白激活[31]。目前尚未发现吸入糖皮质激素有显著临床获益，这可能与激素给药时间、剂量及疗程相关，但在患者发生感染时用药比提前用药更有意义[32]。最新的研究显示，COPD合并新冠肺炎患者的吸入糖皮质激素使用率(HR=1.39，95%CI 为1.10～1.76)和死亡率(0.31%比0.22%)均显著高于双支气管扩张剂组患者[33]。目前并无证据表明，COPD 患者的稳定期用药 (如长效支气管扩张剂、罗氟司特或大环内酯类药物)会影响其新冠感染风险及预后。因此，2022 版GOLD 指南推荐，稳定期COPD 患者继续按照医嘱维持原来激素用药方案。

四、科学、综合管理

1.合并症管理：新冠疫情期间，应积极做好COPD 患者的合并症管理，可有效降低其因AECOPD就诊或死亡的风险。国内外的流行病学显示，新冠肺炎住院患者的合并症多为高血压(6.0%～17.1%)、心脑血管疾病 (10.5%～16.4%) 和糖尿病 (7.3%～9.7%)，而新冠肺炎危重症患者合并静脉栓塞(包括深静脉血栓和肺栓塞)的发生率高达31%，且生物学标志物，如D-二聚体、纤维蛋白降解产物等的水平与其疾病严重程度显著相关(OR=18.4，95%CI 为2.6～128.6)。由于目前对于抗凝药与抗病毒药之间的相互作用尚不明确，建议抗凝治疗首选普通肝素或低分子肝素[34]。COPD 住院患者合并肺栓塞的发病率约为5.9%，入院48 h 内早期鉴别诊断肺栓塞可显著降低患者3 个月内的死亡率(0.7%比6.8%)[35]。因此，若在COPD 患者的日常随访或住院治疗过程中，出现不明原因的呼吸系统症状恶化，且通过调整药物无法缓解症状，及高凝高危患者(如长期口服激素、长期卧床、恶性肿瘤或者近期骨折等)，需要早期评估其凝血功能，并排查静脉血栓栓塞症。

2.吸烟管理：虽然并无循证医学证据表明吸烟会增加人群感染新冠的风险，但吸烟与新冠肺炎的严重程度(OR=1.98，95% CI 为1.29～3.05)[36]、呼吸机使用率及死亡率显著相关(RR=2.4，95% CI 为1.43～4.04)[37]。因此，COPD 患者是罹患新冠肺炎的易感人群，且由于这类患者基础疾病复杂，容易成为新冠肺炎危重症病例，需要加强认识和防护。