噪声间隙听性脑干反应研究进展

张宁 林莹 徐飞

听觉时间分辨率是指听觉系统对连续声音快速变化的反应能力及察觉一段刺激声中的最短无声间隙的能力[1，2]。听觉系统对声音时间的快速编码能力在发声、语音、音乐等方面非常重要[3]，此能力的下降在言语感知方面体现为言语识别率下降，且在噪声环境下更明显。在现实生活中，许多疾病如发展性阅读障碍语音缺陷、自闭症、听神经瘤、听神经病以及感音性听力损失等都与听觉时间分辨能力下降有关[4～6]。因此，在评估听觉处理中的一系列测试中，听觉时间分辨率测试非常重要。

噪声间隙听性脑干反应（gap in noise auditory brainstem response，GIN ABR）是在一段刺激声中插入无声间隙，通过分析其阈值、波的潜伏期及振幅等变化，检测生物间隙感知能力的客观测试。其刺激声一般为宽带噪声，可分为第一次突发噪声（the first noise burst, NB1）和第二次突发噪声（the second noise burst, NB2），通过计算NB2与NB1的响应峰值幅度百分比，量化神经对无声间隙的处理能力。NB1、NB2诱发的波可分别称为前导标记及尾随标记，前导标记一般由4～5个ABR峰值组成，可记为P1～P5；当不存在无声间隙或间隙时间过短时，则记录不到尾随标记，反之当无声间隙时长足够时，可记录到NB2引起的清晰波形，也可记为P1～P5，P1和P4的振幅分别反映来自听觉神经和下丘神经元的强度以及同步[8，9]。

GIN ABR作为一项无创的听觉时间分辨能力电生理测试，有望应用于临床并成为评估听觉系统功能的手段之一。本文通过检索、复习国内外文献，就噪声间隙听性脑干反应的原理、影响因素、临床应用做一综述，希望为基础和临床研究提供参考。

1 噪声间隙听性脑干反应

听性脑干反应（ABR）为短潜伏期诱发电位，能反映中枢听觉系统中不同位置神经元的同步放电。其刺激声多为连续的短声及短纯音等，已应用于新生儿听力筛查、听觉传导通路病变诊断等，是临床上较为常用的听觉电生理测试之一[7]。但传统ABR测试结果无法在评估听敏度的基础上体现受检者的时间分辨能力。GIN ABR检测方法与传统ABR相同，通过改变刺激声的刺激方式，达到检测受试者时间分辨能力的目的。

2 GIN ABR检测的影响因素

2.1 无声间隙的时长

尾随标记受到无声间隙时长的影响。当缩短无声间隙的时长，神经对刺激的起始反应就会减弱，表现为波的潜伏期延长。目前潜伏期的延长机制尚不明确，但可能与神经同步的破坏和恢复有关[10]。听神经对单个音调有反应，且在没有其他刺激的情况下，表现为兴奋状态；单根听神经纤维受神经元阈值之上的突发短音刺激后，产生一种剧烈的起始反应，在随后的10～20 ms迅速下降且达到稳定的放电率，当刺激声结束时会存在瞬态偏移，此时响应率会突然下降，但会迅速恢复到自发放电率[11]。当刺激声被无声间隙分开时，神经元以上述方式响应NB1，如果在瞬态偏移时立即给予NB2，因为没有静音间隙，神经元没有足够的时间恢复，便无法产生对NB2的起始反应。当间隙时间短时，神经元恢复速度较慢，表现为尾随标记的潜伏期延长，如果有足够的无声间隙时长，神经元将恢复其对第二个音调产生起始响应的能力[10]。

Burghard等[12]在研究豚鼠脑干听觉处理早期阶段的神经元表征时发现，通过改变无声间隙时长与NB1时长的比率，可影响尾随标记但不会影响前导标记，当无声间隙与NB1时长比值小于0.5时，尾随标记表现为被抑制；当比值大于0.5时，则对尾随标记的抑制作用减弱，或尾随标记表现为增强。这可能与听觉系统时间序列存在皮层下分类预处理，听觉脑干处理可启动基于声音时间结构的分类分离机制有关。NB1的持续时间以及无声间隙的持续时间是分类的关键因素。

2.2 前导及尾随刺激声频率

根据前导与尾随刺激声的频率，可将GIN ABR分为通道内GIN ABR及跨通道GIN ABR。当前导与尾随刺激声的频率相同或相似时，称同一通道，当频率有明显差异时，则称为跨通道。目前，有关跨通道GIN ABR的研究较少。间隙检测的神经生理学研究表明，人类大脑在处理通道内和跨通道信息时的神经活动不同，听觉初级皮层在通道内和跨通道的不连续检测中起核心作用[13]。当前导和尾随刺激声为同一频率时，单个区域中的神经元群体被激活，对前导和尾随刺激做出反应；当频率不同时，尾随刺激的反应发生在与前导刺激不同区域的神经群体中，所以出现不同反应[14]。

通道内GIN ABR阈值低于跨通道GIN ABR阈值，通道内阈值约为2～3 ms，跨通道阈值则约为30 ms[15]。这是因为噪声间隙检测阈值与间隙前后频谱的相似性具有较高的相关性，当两个频谱的相似性较高时，大脑对间隙感知较敏感。机体在进行通道内和跨通道间隙检测这两种任务时机制不同。通道内刺激声的频率重叠性较高，则可将此时的间隙检测看成不连续的激活同一神经表征。当处于跨通道模式下，由于频率重叠性较低，间隙检测则需要由前导刺激的神经活动模式转换为尾随刺激的神经活动模式，需要更长的时间[13]。

与将前导及尾随刺激声都设置为4000 Hz主音相比，将前导刺激声设置为4000 Hz主音，尾随刺激声设置为由主音和次音组成的双音复合体时诱发的ABR波形更为稳定，且Ⅴ波振幅更大，可能与次音在很大程度上克服了前向掩蔽有关，其中次音频率为2285 Hz[16]。

3 GIN ABR的相关测试

3.1 时域间隔感知测试（gap detection test，GDT）

GIN ABR尚未广泛应用于临床，但目前已将时域间隔感知测试（GDT）作为检测时间分辨率的有效工具。GDT是一种心理声学测试，要求受检者判断一段连续的声音中是否存在无声间隙，常用的模式为让受试者听3段刺激声，找出有无声间隙的一段刺激声，如果正确，减少无声间隙时间，反之增加，该测试是目前应用最广的检测听觉系统时间分辨率测试[17，18]。其操作简单，重复性高，适合应用于临床。刺激声可为纯音，也可为宽带噪声、窄带噪声等，测量结果受刺激声种类的影响。健听人GDT的阈值为3.34±1.24 ms[6]。时域间隔感知阈值可用于体现受检者的时间分辨能力，阈值越低，表明受检者的时域信息处理能力越强。

GIN ABR和时域间隔感知测试在一定程度上依赖于听觉系统的相同机制，表现为阈值的相似性，阈值的相似性可能与听者在检测间隙时依赖于神经同步性，或与同步性高度相关的神经反应特征有关[15]。但不能通过GIN ABR阈值直接推断时域间隔感知阈值，因为GIN ABR和心理物理阈值的生理机制存在很大不同，且GIN ABR阈值判断具有主观性。ABR起源于皮层下结构，因此这种记录方法可能有助于监测时间处理的早期阶段[10]，在临床中，可以将时域间隔感知和GIN ABR两个主客观测试相结合。

3.2 频率跟随反应（frequency-following response, FFR）

GIN ABR和频率跟随反应（FFR）都可以检测听觉系统时间编码能力，FFR目前已成为检测听觉时域编码能力的普遍手段，是在头皮记录的反映脑干水平神经元在接受刺激声时同步活动反应的电生理测试[19]，其潜伏期在5～7 ms[20]，可能源于耳蜗核、下丘或外侧丘系，目前尚无定论[21]。FFR可用来评估听神经时间编码的能力，并已被用于研究听觉系统中的皮层下处理，提供有关语音编码过程完整性的信息[22～24]。

语言障碍儿童在FFR评估中相对正常儿童表现出更长的潜伏期，这与语言障碍儿童在复杂声音的神经编码方面出现紊乱有关，FFR可成为评估言语障碍可靠的测试之一[22]。在健听个体中发现，非线性FFR的个体差异可以反映出阈上听力功能的细微差异，这种差异是纯音测听、传统ABR等常规听力测试等评估不了的[23]。但同ABR一样，由于受到生理性噪声等影响，FFR在临床应用时会受到一定限制[19]。

4 GIN ABR的临床应用

4.1 耳鸣

耳鸣是临床常见耳科疾病之一，可造成患者学习、工作不集中，睡眠障碍等，严重时甚至可导致患者有自杀倾向。目前临床上耳鸣的检测，大多基于耳鸣音调响度匹配、评估量表等主观测试，当受试者无法配合或主观不愿意配合时，便较难得到可靠的测试结果，具有一定局限性。GIN ABR作为一项客观测试，具有不受主观意识影响的优点。

Lowe等[25]用水杨酸钠处理CBA/CAJ成年小鼠诱导16 kHz的耳鸣，根据小鼠水杨酸钠处理前后GIN ABR结果，发现仅在16 kHz处，尾随标记与前导标记P1比值明显下降，即恢复率下降，说明在此频率存在耳鸣。GIN ABR不仅可以检测耳鸣还能确定耳鸣音调，此项测试可能可以应用到人类耳鸣的检查当中。并且发现在刺激声为70 dB时，经水杨酸钠处理过的小鼠表现为前导和尾随标记P1的潜伏期没有改变，但P2和P4的潜伏期显著缩短，推测可能与水杨酸钠诱发耳鸣后听觉脑干中的传输时间更快有关。

Cheng FY等[10]用背景噪声对无声间隙进行填充，当填充背景噪声强度越大时，即意味着无声间隙深度减小。通过改变无声间隙深度，可影响尾随标记的潜伏期，且在一定范围内，深度越小，潜伏期越长。当耳鸣的声音对无声间隙进行填充时，可达到与上述实验填充背景噪声类似的效果，从而通过判断波潜伏期是否延长，进行耳鸣的诊断。

综上，未来通过对耳鸣与GIN ABR潜伏期和幅值关系的进一步研究，GIN ABR有望成为临床耳鸣评估的客观测试手段，将其与耳鸣主观测试相结合，使临床诊断耳鸣更具科学性和真实性。

4.2 年龄相关性听力损失诊断应用

随着年龄的增长，老年人的快速听觉处理能力下降，即使拥有正常的听力阈值，间隙检测阈值也会相应提高，在日常生活中表现为言语识别率降低。与年龄相关的听觉时间敏感性的恶化为老年性聋的促成因素[26]，但目前临床上较难早期诊断发现年龄相关性听力损失。

Williamson等[9]在CBA/CAJ小鼠实验中发现，与年轻组相比，中年组在无声间隙相同的条件下，波的潜伏期更长，幅值更低。Elizabeth等[27]在研究健听老年人和青年人对GIN ABR的反应时发现，在相同的静音间隙，且都引出第二个波的情况下，老年人波的潜伏期与青年人相似，但幅值降低，说明健听老年人脑干水平存在检测静音间隙的缺陷。以上结果表明GIN ABR可作为年龄相关性听力损失的诊断标准之一[9]。GIN ABR幅值下降阈值升高，可反映听觉系统的衰老[28]。

综上所述，GIN ABR可在无创条件下评估受检者的时域信息处理能力，且与间隙感知测试在阈值方面具有一定相似性。在临床上将其与声导抗、纯音测听、耳声发射等测试相结合，可对受检者的听阈、听力损失程度和类型、阈上功能等方面进行全面评估，同时GIN ABR也有望成为耳鸣的客观指标。目前国内有关GIN ABR的研究较少，将其应用到临床仍有较多方面需要探索。