老年肝癌患者肝储备功能评估研究进展

孔银 张有成

(兰州大学第二医院 1 肝病科；2普通外科，甘肃 兰州 730000)

流行病学研究表明，60岁以上的人口占世界人口的11%〔1〕。据世界卫生组织称，到2050年，这一比例将翻一番，达到15亿人。2000～2030年，美国65岁及以上人口比例预计将从12.4%上升到19.6%，欧洲将从12.6%上升到20.3%〔2〕。中国60岁以上老年人占社会总人口的 13%，而肝癌作为中国恶行肿瘤第三位，在老年人中的发病率亦逐渐增加，老年肝癌患者占总肝癌患者数的47.5%〔3～5〕。老年肝癌患者因其肝脏生理的特殊性，且往往合并高血压、糖尿病、心脏疾病、肺部疾病等基础疾病，因此进行全身状态评估及肝储备功能评估至关重要。本文将针对老年肝癌患者肝储备评估研究进展及采取措施进行综述。

1 老年肝脏生理特殊性

老年人肝脏生理有其特殊性〔6〕。第一，肝脏体积和血流量减少。肝脏缩小至其原始大小的1/3，在女性中更为明显，肝脏血流量减少1/3，尤其在75岁以上受试者中。第二，老年人肝细胞、库普弗细胞和血窦毛细血管数量减少，肝细胞体积随着年龄的增长而减少。肝细胞多倍体的频率随着年龄的增长而增加，并与功能障碍或线粒体数量减少有关。第三，纤维化和脂肪变性的风险随着年龄的增长而增加。纤维化是肝脏受损后再生导致的结果。对氧化应激、细胞衰老和线粒体稳态破坏的反应可以解释为什么老年患者纤维化和脂肪变性的风险更大。第四，免疫系统随着年龄的增长而变化：调节性T细胞、外周B细胞、单核细胞/巨噬细胞和自然杀伤细胞的功能降低，树突细胞的抗原呈递功能和T细胞活化功能有缺陷。老年肝脏的生理特性导致其在面临各种刺激因素后肝脏更容易受到损伤。

2 年龄并非肝癌患者肝切除术和肝移植的禁忌证

目前对于肝癌治疗共识是：对于肝功能代偿良好的可切除肝癌倾向于肝切除术，肝功能失代偿的早期肝癌倾向于行肝移植术〔5〕。国际肝脏外科学组制定了肝切除术后肝衰竭(PHLF)标准，PHLF的发生率为15%～50%〔7〕。年龄对PHLF的影响目前有所争议〔8〕。国内一项回顾性研究探讨70岁以上老龄肝癌患者肝切除术的安全性，研究纳入148名患者，分为≥70岁组(n=68)和<70岁组(n=84)，结果发现与<70岁组相比，≥70岁组心血管事件发生率(13.2% vs 2.4%)、术后ICU入住率(48.5 vs 17.9%)更高，但两组间术后其他并发症、死亡率及术后住院时间等差异无统计学意义〔9〕。国外一项研究结果同样表明高龄患者也可以安全地进行肝切除术。Shimada等〔10〕研究纳入796例肝癌患者，包括高龄组(≥80岁，n=49)，老年组(≥65岁且<80岁，n=363)，青年组(<65岁，n=384)，结果发现3组术后生存率及复发率无明显差异。肝功能储备可能对高龄患者的长期生存具有重要意义。如果患者一般状况良好，则不应避免对患有肝细胞癌(HCC)的高龄患者进行肝切除术，因为这些患者的预后与非老年人相同。在对高龄患者进行肝切除术时，外科医生可能必须尽最大努力尽可能多地保留残肝。年龄也并非肝移植的禁忌证，在美国和欧洲，肝移植受者的年龄在过去15年里稳步增长〔11〕。例如，美国65岁及以上的肝移植受者比例从2002年的9%上升到2017年的20%〔11,12〕，在欧洲移植领域，从2012年到2016年，65岁及以上的肝移植患者数量增加了16%〔11,13〕。

3 肝储备功能的评估

3.1常规肝功能检测 应行常规生化检测，包括血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、白蛋白、凝血因子、胆红素、血小板等。此外，由于我国肝癌患者主要病因是肝硬化和慢性乙肝病毒感染，因此进行肝硬化、门脉高压、肝炎病毒学检查等也是必需的。透明质酸(HA)是一个较新的生化参数，可以作为肝纤维化的指标。HA是一种糖胺聚糖，由结缔组织细胞和滑膜细胞产生，只从血液中摄取，由肝脏的窦状内皮细胞代谢。因此，血中HA浓度可认为是对肝窦内皮细胞和整个肝脏功能的反映。研究报道，无论在原发性还是继发性肝脏肿瘤患者中，都发现HA与几乎所有常规肝脏参数之间存在显著正相关〔14〕。

3.2临床评分系统 临床上用来肝功能评价主要评分系统包括Child-Pugh评分、终末期肝病模型(MELD)评分及白蛋白-胆红素(ALBI)分级。总体而言，在我国Child-Pugh评分是临床上常见评估方法之一，尤其是对于合并肝硬化的肝癌患者评价价值更大，但显然，由于其指标中包括腹水及肝性脑病的程度，研究者往往会带有一定主观性，使用中存在局限性。MELD评分在临床上更多的是用来判定肝移植患者的中短期生存率，评分公式为：R=9.6×ln〔肌酐(mg/dl)〕+3.8×ln〔胆红素(mg/dl)〕+11.2×ln〔国际标准化比值(INR)〕+6.4× 病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为 0，其他原因肝硬化为 1)， MELD评分越高，生存率越低〔15〕。而对于选择性肝切除术后的PHLF的发生率及死亡率方面的价值尚需要更多临床研究。ALBI分级是一种较新的评分模型，有学者提出用ALBI分级来评价肝储备功能及预后。多个地区的研究表明，ALBI分级对肝癌患者总生存率的预测作用与Child-Pugh相似〔16〕。在接受肝切除术的HCC患者中，ALBI分级比Child-Pugh评分能更准确地预测总生存期和PHLF〔16,17〕。但是，也有研究报道，ALBI在涉及肝硬化失代偿状态患者的预后预测能力方面不如MELD评分〔18〕。国内的一项回顾性队列研究比较了Child-Pugh评分与ALBI分级对肝癌患者HPLF和预后的预测价值〔19〕，研究共纳入226例肝癌患者，其中有将近50%患者为≥60岁的老年患者。结果发现：在预测HPLF方面，肝功能 Child-Pugh评分和ALBI分级对应受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)分别为0.642和0.813，两者差异有统计学意义(P<0.05)。Kaplan-Meier曲线的分析表明：Child-Pugh A级肝癌患者中位生存时间为30.6个月，B级为25.2个月，差异有统计学意义(P<0.05)；而ALBI 1级的中位生存时间为29.6个月，2级为31.0个月，无统计学差异(P>0.05)。此研究结果提示ALBI在预测HPLF更优于Child-Pugh，而在预测术后生存方面，Child-Pugh可能更佳。

3.3肝功能动态评估指标

3.3.1吲哚菁绿(ICG)15 min滞留率(ICGR15) ICG是一种与白蛋白结合的物质，在静脉注射后2～3 min内均匀分布在血液中。ICG只由肝脏排出，并排泄到胆汁中，而不伴有肝内结合过程，给药20 min后，约97%的染料被排出。ICGR15被认为是评估肝细胞癌患者肝功能储备的最佳鉴别试验〔14〕。ICG 清除试验更多的是与其他评估方法结合在一起进行评估。马雪松等〔20〕的研究表明，天冬氨酸转氨酶血小板比值(APRI)及ICGR15与肝癌患者HPLF存在相关性，相对于单纯使用ICGR15或APRI，联合使用APRI-ICGR15的AUC更大，灵敏度和特异度更高。邱烽等〔21〕的研究表明，联合ICGR15和残肝体积比两项检测可以提高预估肝储备的准确性，有助于降低HPLF发生率。在使用ICGR15评估肝储备时，应该注意到其存在的一些不足之处：ICG清除试验主要反映的是整体肝功能，而忽视了肝脏的局部差异性，比如一些肝硬化肝癌患者其肝脏存在功能性分流〔14〕。

3.3.2钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)增强磁共振成像(MRI) Gd-EDB-DTPA为一种常用的肝细胞特异性对比剂，Gd-EOB-DTPA 增强MRI可以直观地观察肝脏的解剖信息，并且对于肝脏储备功能做出评估。Gd-EOB-DTPA 通过肾脏代谢和胆汁代谢，两种途径消除的量几乎相等〔22〕。有研究报道Gd-EDB-DTPA增强MRI比ICG清除试验能更好地预测PHLF〔23〕。Kim等〔23〕使用肝胆相MRI测量相对肝增强(RLE)和残余肝细胞摄取指数(rHUI)定量测定肝细胞功能，并和ICG清除试验及未来剩余肝体积(FRLV)的AUC进行比较，结果发现:rHUI的AUC较其他指标更大(P<0.05)。

3.4反映肝脏硬度及纤维化的检查 相当一部分肝癌患者往往继发于肝硬化，因此肝纤维化或硬化方面的检查至关重要。研究报道，有肝纤维化的患者肝切除术后死亡率差14%，而无纤维化的死亡率仅为1%，两者有统计学差异〔24〕。肝穿刺活检是一项用来评估纤维化的金标准检测手段，但其为一种有创操作，且局部穿刺不能反映肝脏整体情况。因此，临床医生更多地采用无创手段，用来评估肝纤维化或硬度，包括超声弹性成像、MRI弹性成像(MRE)等〔25〕。

3.4.1超声测定肝脏硬度 超声弹性成像技术成熟，发展快，二维实时剪切波弹性成像(2D-SWE)可以帮助临床医师进行术前肝储备功能的评估。薛立云等〔26〕的回顾性研究旨在了解2D-SWE在评估PHLF的价值，通过对行肝切除术的274例HCC患者进行回归分析，患者年龄19～80岁，中位年龄(56±11)岁，结果表明，由2D-SWE测得的肝脏硬度测值、国际标准化比值(INR)、层黏连蛋白是PHLF的独立预测因子，进一步构建预测模型，其诊断PHLF的AUC高于MELD评分及Child-Pugh分级，且研究结果得到外部试验验证。龙海怡等〔27〕研究结果同样表明，基于2D-SWE构建的预测模型可以用来预测术后PHLF发生。该研究一共纳入HCC患者101例，年龄为27～76岁，中位年龄(54.5±10.9)岁。结果发现，有38.9%患者发生PHLF。Logistic回归分析显示INR、肝脏硬度及肿瘤最大径是PHLF的独立危险因素。进一步构建的预测模型表明AUC为0.842(95%CI：0.763～0.921)，显著高于ALBI评分、MELD评分及Child-Pugh评分。2D-SWE具有超声无创、兼备、重复性好的优点，可以用来作为常规超声补充，目前需要更深入的研究，进行大样本、多中心的实施，以获得更多的临床证据。

3.4.2MRE MRE目前被认为是检测肝纤维化最准确的无创诊断工具。MRE具有高度的重复性。该技术具有高重现性的一个原因是MRE能够从大部分肝实质中获得肝硬度测量值，且肝脏的MRE不受肝脏脂肪变化的影响，不受磁体强度的影响，且研究表明肝硬度测值不受用于肝脏成像的钆造影剂的影响〔28〕。Lee等〔29〕探讨了MRE测量肝硬度在HCC患者肝切除术预后价值。研究纳入144例巴塞罗那诊所A期HCC患者，结果发现肝硬度值是PHLF的显著预测因素，ROC分析提示，肝硬度≥4.02 kPa是唯一显著影响总生存率的因素。

相对MRE而言，超声弹性成像技术成本更低和可行性更强，但其主观性更强，准确性和可靠性更低、失败率更高。对于哪种方法是最好的这一点一直存在争论，临床使用通常取决于措施的可行性和临床机构的专业和经验知识。

3.5肝体积评估 目前临床上使用最广泛的是CT重建法计算肝脏体积，主要项目涉及肝脏总体积(TLV)、残肝体积(FLR)、功能性肝体积(FLV)、减去肿瘤的肝脏体积，并计算FLR/TLV、FLR/FLV等指标，标准化肝脏体积(SLV)是基于体重和体表面积计算得出〔30〕。尽管多项研究表明这些评估指标等均是预测HPLF的重要因素，但目前确切临界值并无定论〔30〕。

4 老年肝癌患者的临床对策

术前评估肝脏储备功能及FLR至关重要，直接影响治疗方案的选择及患者HPLF的发生。对于Child-Pugh A级的正常肝脏患者，预留肝体积/标准肝体积(EFLV)比值应≥30%；对于Child-Pugh A级的肝硬化患者，若ICGR15<10%，EFLV比值应≥40%；若ICGR15为≥10%且<20%，EFLV比值应≥60%；若ICGR15为≥20%且<30%，EFLV比值应≥80%；若ICGR15为≥30%且<40%，只能行限量肝切除；若ICGR15≥40%或Child-Pugh评分为B级，建议只能行肿瘤剜除术〔7，31〕。

对于无法一期切除的老年肿瘤患者可以考虑行肿瘤转化治疗。肝细胞癌的转化治疗主要治疗目的是提高肝功能分级、通过介入手术促使保留侧肝脏体积增大、必要时多种方式诸如局部放化疗、免疫治疗等到达预期使得切除术得以开展〔32〕。在实际临床工作中，需要认识到短时间内两次手术对于老年患者来说，手术创伤大、并发症多，应该更严谨地明确其适应证。