血清淀粉样蛋白A的临床运用新进展

槐以啟 年士艳★ 冯磊

自1974年首次发现血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A ，SAA）以来，它逐渐作为一种新型的炎性标志物进入临床视野。在急性炎症刺激时，SAA浓度可在24 小时内升高1 000 倍，显示出较高的敏感性。随着研究的不断深入，发现SAA 参与机体的多种炎性反应，在病原性感染、冠心病、风湿免疫、肿瘤等疾病中SSA 均有不同程度的升高，现已逐渐成为一种炎症监测与预后评价的常用指标。本文主要呈现SAA 与非细菌性感染疾病的研究进展，以期为SAA 更好地服务于临床提供参考。

1 SAA 与感染

SAA 是一种主要由肝脏合成的蛋白，由103～104 个氨基酸组成，在炎症早期4～6 小时内血浆浓度即可达到峰值，并随着炎症的控制而逐渐回落［1］。SAA 在细菌性和病毒性感染的早期均可升高，而传统炎症指标如C 反应蛋白（C reactive pro⁃tein，CRP）在病毒感染时一般不升高，当两者同时升高考虑细菌性感染，当CRP 正常而SAA 升高多考虑病毒性感染，两者结合对鉴别感染类型有一定的参考价值［2］。

在病毒性炎症中，我国学者［3］对2019 冠状病毒病（Corona Virus Disease 2019，COVID⁃19）的研究发现：COVID⁃19 患者SAA、CRP 水平明显升高，淋巴细胞（Lymphocyte，L）计数下降，降钙素原（Procalcitonin，PCT）、白 细 胞（White blood cell，WBC）计数、血小板（Platelet，PLT）均在正常范围。随着病情由轻到重，SAA、CRP 逐渐升高而L逐渐降低，PLT、WBC、PCT 则无明显变化，并指出COVID⁃19 患者SAA 水平在疾病早期与CT 扫描结果呈正相关。与SAA 持续上升的患者相比，病程中SAA 持续下降的患者预后更好。康复患者CRP、SAA 水平与治疗天数呈负相关，SAA 对COVID⁃19 预后有较高的预测效率，Logistic 回归显示，SAA 是预测COVID⁃19 预后的独立因素，可作为COVID⁃19 严重程度和预后判断的生物标志物。

K.C Piotti 等［4］在丙肝患者（HCV）的研究中发现，在急性和慢性丙型肝炎中SAA 均表达上调，而肝炎晚期纤维化患者的血浆SAA 水平则下降。学者们发现［5］，SAA 不仅可以作为HBV 早期感染的炎症指标，它还是人体固有免疫的一部分，它可以结合游离的HBV 从而阻止HBV 进入肝脏细胞，但不能影响已经与肝脏细胞结合的HBV，从而具有抗病毒活性。

在病毒性感染时SAA 也可下降，Terhi hut⁃tunen 团队［6］指出危重患儿血浆SAA/CRP、SAA 水平明显下降，但具体机制仍不明确。

2 非生物致炎性疾病与SAA

SAA 参与机体脂质代谢、炎性细胞的趋化及介质释放、免疫调节等病理生理过程，致使SAA 在多种疾病的诊治中扮演了重要角色。

2.1 SAA 与冠心病

冠心病（Coronary Heart Disease，CHD）的发病机制有SAA 的参与［7］。SAA 进入血液可取代高密度脂蛋白（High⁃density Lipoprotein，HDL）的载脂蛋白A1（Apolipoprotein A1，Apo⁃A1），导致胆固醇代谢异常。当Apo⁃A1：SAA 比例倒置，使HDL 对卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的亲和力下降，降低肝细胞对HDL 摄取，而增加巨噬细胞和中性粒细胞对HDL 的亲和性使HDL 减少，使CHD 的发病率升高。SAA 可刺激基质降解酶的表达，导致斑块不稳定而促使急性冠脉综合征（Acute coro⁃nary syndrome，ACS）的发生。

对于稳定性心绞痛，有学者的前瞻性研究［8］指出，约有80%的低密度脂蛋白（Low⁃density lipo⁃protein，LDL）中存在SAA，尽管尚不清楚SAA/LDL复合物的病理生理学作用，但它是血管内炎症活动的直接指标，在评估稳定性心绞痛患者的预后方面，SAA/LDL 复合物明显优于CRP 或SAA。

在急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）的研究［9］中发现，相对于全身循环冠脉斑块破裂部位的SAA 浓度更高。对AMI 患者PCI 治疗并发症的报道指出，急性期血浆SAA 浓度与PCI 术后包括致命性心脏破裂（Cardiac Rupture，CR）在内的并发症密切相关，SAA 可能是CR 的有效预测指标。

一直以来HDL 及Apo⁃A1 都认为是CHD 的保护因素，因为HDL 与Apo⁃A1 参与逆向转运胆固醇到肝脏代谢，有效减少肝脏以外组织胆固醇利用障碍和降低CHD 的发生率。但一些最新研究发现［10］，HDL 升高的人群仍然会进展成为CHD，使用胆固醇脂转运蛋白抑制剂增加HDL 的水平实际上会导致较高的心血管事件发生率。单独运用HDL评价心血管疾病的保护作用具有一定的局限性，CHD 患者升高的SAA 与降低的Apo⁃A1 共同减弱了抗动脉硬化作用，虽然SAA 在人群中对CHD 的鉴别能力很弱，但血浆SAA 与CHD 严重程度之间存在很强的独立联系，这种关联不受研究对象其他临床生化指标潜在的混杂因素的影响。

2.2 SAA 与糖尿病

有文献证明，较高的SAA 水平与糖尿病在内的多种疾病密切相关［11］。早期的机制研究已经表明，微血管通透性增加是糖尿病的标志，有助于SAA 从血清进入内皮下细胞间质而起到趋化剂的作用，SAA 可以诱导白细胞募集进入炎症位点清除病原体和参与组织修复，SAA 对白细胞的过度募集和激活又可引发组织和微循环的损伤。

由于2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）与慢性亚临床炎症相关，即使没有任何急性感染，初发型或伴有明显肾脏靶器官损害的T2DM 患者的SAA 也会显着升高，并且SAA 水平和肾脏损害严重程度之间存在显著关联，主要表现在尿白蛋白排泄的严重程度［12］。有研究［13］首次指出在妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus，GDM）中，SAA 与颈动脉中膜厚度（Carotid Artery Intima⁃media Thickness，CIMT）之间呈现正相关，这表明SAA 的升高可能与GDM 中的亚临床动脉粥样硬化有关。我国学者［14］首次证明了SAA 的富集削弱了糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）患者HDL 的抗炎能力，这就部分解释了DN 患者中出现过高的心血管发病率和死亡率。

英国学者Jane McEneny 等［15］做了一项关于1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus，T1DM）患者SAA 与HDL 亚型（HDL2、HDL3）关系的研究，目的是为了探究近期血糖控制情况与SAA⁃HDL 复合物之间的关系，他们根据糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin，HbA1c）（＜或≥8.34%）对T1DM 分组，比较结果显示血糖水平控制不佳（HbA1c≥8.34%）的T1DM 受试者中有较高的HDL⁃SAA 水平。报告指出，HbA1c 每增加1%单位，SAA 相关的HDL2 和HDL3 会分别随之增加20%和23%。同时也指出SAA 可促进胰岛素抵抗，强化胰岛素治疗可降低SAA 水平，胰岛素增敏剂如曲格列酮可降低SAA 水平，这支持了血糖控制与SAA 具有内在联系。

2.3 SAA 与类风湿关节炎

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种进行性自身免疫性疾病，早期新生血管侵入滑膜组织，促进免疫细胞的渗透，导致关节表面组织的增生和相邻关节软骨的破坏［16］。有关RA 的病理生理研究［17］指出，在RA 滑膜组织中发现的SAA 可促进细胞炎症因子释放，炎症因子又促进SAA 的表达，从而形成一个恶性循环，加剧了RA 的病理生理过程。日本学者［18］首次提出RA 患者软骨细胞上SAA高度表达，并指出SAA 在体外、离体和体内均参与滑膜组织细胞的迁移、细胞骨架重排和血管生成。

在RA活动性的研究［19］指出，RA活动期血清SAA 水平显着增加，且SAA 与红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Ratio，ESR）、CRP 及活动期临床症状存在显着的正相关（ESR 和CRP 都是疾病活动的有效指标）。与CRP 相比SAA 水平主要取决于致炎因子含量，因此SAA 在反映疾病活动方面可能比CRP 更敏感。有前瞻性研究［20］指出，重复评估血清SAA 水平有助于筛选持续性炎症、关节外受累以及淀粉样变性的RA 患者，高SAA 浓度与RA患者的疾病活动关节外受累的风险密切关。

2.4 SAA 与肿瘤

早在1979年就已经发现血浆中SAA水平在癌症患者中显著增加。在肿瘤患者（包括十类实体瘤，胃、结肠、胰腺、前列腺、乳腺、卵巢、睾丸、肺、内分泌和肉瘤，三类血液系统恶性肿瘤，霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和白血病）中，虽然血浆SAA水平差异较大，但总体均升高，表现为急性或慢性炎症为特征的SAA 升高，即SAA的升高是生物体对肿瘤相关炎症反应的一部分［21］。

肿瘤细胞也被证实存在SAA 的转录与翻译过程，肿瘤产生的SAA 可以与白细胞分化抗原11b阳性（Cluster of Differentiation 11b+，CD11b+）、白细胞分化抗原15 阳性（Cluster of Differentiation 15+，CD15+）的中性粒细胞上甲酰肽受体2（For⁃myl Peptide Receptor 2，FPR2）结合，促使中性粒细胞释放白介10（Interleukin⁃10，IL⁃10）抑制局部T细胞免疫，从而使表达SAA 的肿瘤细胞逃避细胞免疫。此外，SAA 与其受体FPR2 的相互作用机制是潜在抗肿瘤药物免疫性阻断的靶点［22］。就SAA与Tumor aggressiveness 的研究指出，一方面SAA使肿瘤细胞对细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）糖蛋白的粘附产生抑制而促进肿瘤转移，另一方面SAA 可能会通过刺激基质金属蛋白酶（Ma⁃trix Metalloproteinases，MMP）的产生来分解ECM从而加快肿瘤的侵袭作用，SAA 还可调节血小板粘附作用并影响肿瘤细胞与血小板的粘附而转移［23］。

在SAA 与卵巢癌的研究中［24］，有学者首次联合检测SAA、糖类抗原125（Carbohydrate Antigen 125，CA⁃125）和人附睾蛋白4（Human Epididymis Protein 4，HE4）诊断卵巢癌，结果AUC 为0.945，灵敏度为89.2%，特异性为97.3%。这些数据表明SAA 可作为卵巢癌潜在的生物标志物。还有研究指出肺癌患者不仅血清SAA 水平升高，且不同预后区组间患者血清SAA 水平存在显著差异，提示SAA 有助于预测肺癌的预后［25］。

2.5 SAA 的其他方面

SAA 也参与移植排斥反应。Vietri，L 等［26］在有关肺移植的研究中发现SAA 可促使CD4+T细胞功能增强，从而加剧急性期移植排斥反应（Acute Transplant Rejection，AR），从而导致较差预后结的发生。在青光眼发病机制的探究中发现，患者SAA 的表达升高促使淀粉样变性和细胞因子的增加致使小梁网变性、房水流出阻力增加而导致青光眼的发生，可为未来药理干预提供新的理论基础［27］。特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种慢性进行性间质纤维化性肺部疾病，研究发现IPF 患者SAA 与用力肺活量占预计值的百分比（FVC% pred）成负相关，SAA 有望成为诊断特发性肺纤维化的生物标志物之一，或许可用于IPF 患者病情严重程度及疗效评估［28］。

3 展望

自SAA 发现以来，它逐渐成为一种新的炎性标志物得到广泛运用。尽管目前对SAA 的遗传学和生物化学有了较详尽了解，但其确切的生物学功能仍不完全清晰。SAA 在机体炎症反应、免疫调节、细胞间信息传递、脂质代谢等病理生理过程中均扮演重要角色。对于急性感染，特别是细菌和病毒感染，SAA 在疾病早期阶段均显著升高。在慢性非生物致炎性疾病如糖尿病、冠心病、风湿免疫疾病、肿瘤及移植排斥反应等中均发现SAA 参与了疾病的发生、发展、诊断及预后。然而，SAA 来源细胞种类多，涉及疾病种类复杂，致使在临床运用中缺乏特异性，但随着检验技术不断进步，将使SAA 的检测及动态监测更加便捷，从而更好发挥其在疾病诊疗和预后评估中的优势。SAA 作为一种新型的炎性标志物仍有更多的运用价值等待进一步研究，使之能更好服务于临床，依然具有广阔的探索空间。