多模态MRI 及影像组学在帕金森病伴抑郁的研究进展

谢国清，吴昆华，毕秋，龚霞蓉，李青芮

抑郁是帕金森病(Parkinson's disease，PD)非运动症状中较常见的类型，在PD 的整个病程中约60%的患者出现抑郁症状[1]。帕金森病伴抑郁(depression in Parkinson's disease，DPD)病理生理机制复杂，脑微结构改变、神经递质信号传递(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺能系统)改变、炎性以及神经营养因子水平都与其发生、发展密切相关[2]。DPD 除了引起焦虑、兴趣丧失、无望、快感缺乏等负性情绪外，还可使其他症状恶化，降低PD 患者健康相关的生活质量、加重致残率。因此，DPD 的早期诊断并及时干预对改善患者预后极其必要[3-7]。多模态MRI可详细反映DPD患者大脑结构和功能改变；影像组学可通过提取医学图像特征，构建机器学习模型来提高DPD 诊断的正确率，还能对疾病进行分类预测；两者在DPD 病理生理机制探索、诊断及预后评估方面提供了新视角。文中将对近年来多模态MRI及影像组学在DPD中的应用展开综述。

1 多模态MRI

1.1 基于体素的形态学测量

基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)以体素为单位，将全脑进行分割，对脑区体积进行定量分析，可识别脑组织形态结构的细微改变。DPD与PD患者在额叶—边缘系统均出现灰质萎缩，但DPD患者涉及更多边缘脑区(如：眶额叶、扣带回、岛叶、杏仁核)皮层体积的改变，且皮质萎缩的程度比非抑郁PD (non-depressed Parkinson's disease，NDPD)患者更明显[8-11]。额叶—边缘系统涉及学习记忆、情感的感知和调节、动机和计划的产生及社会行为，DPD 存在多个情感和认知功能脑区皮层体积的改变可能引起5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质的产生及传递过程障碍，从而导致抑郁等非运动症状。而DPD患者相关脑区萎缩程度比NDPD更明显，也许可以解释DPD患者更严重的情感障碍。

为进一步了解PD 不同阶段伴发抑郁的神经基础，Li 等[12]分别对早、中期PD 患者脑结构改变与汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression，HAMD)之间的关系进行研究，发现在PD病程的不同时期伴发的抑郁会导致不同脑区灰质体积的改变；PD 早期HAMD 评分与右侧中央前回灰质体积呈正相关，PD中期与中脑、右侧颞上回皮层体积呈正相关，与左前扣带回、额上回皮层体积呈负相关。说明PD 早期皮层运动脑区可能对基底节神经功能障碍具有代偿作用。额叶、前扣带回是奖赏回路的主要组成部分，提示PD 中期伴发的抑郁累及奖赏回路，而中脑、右侧颞上回皮层体积随HAMD 评分增加而增厚，可能是对奖赏回路缺陷的一种代偿调节。该研究提示抑郁可发生在PD 的不同时期，且产生的神经基础可能不同。由于VBM结果的准确性受多种因素的影响，其中空间分辨率的大小、图像分割与空间标准化的顺序、平滑核大小以及模板的选择均会影响结果的准确性。在研究中应充分考虑以上因素的影响。其他形态学测量技术，如基于表面的形态学测量等，在测量皮层厚度和表面积方面具有较高的准确性。但研究者对DPD 患者同时进行脑区体积和皮层厚度的测量发现脑区体积的变化具有更高的敏感性[11]，这或许与相关脑区白质受累更严重有关。以上研究多数为横断面研究缺乏纵向比较，后续可对DPD患者进行长期追踪，研究DPD进展过程中大脑结构的动态变化，将有助于深入理解DPD发展的病理生理机制。

1.2 静息态功能磁共振成像

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)主要包括静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)和任务态fMRI，任务态fMRI被试需要执行特定指令，对DPD部分重要脑区的活动具有一定影响[13]。而rs-fMRI则无需执行特殊任务，可同时研究与疾病相关的多个脑区。

大脑的自发神经活动一般为低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)，频率在0.01～0.08 Hz之间。局部一致性(regional homogeneity，ReHo)主要反映区域间活动的一致性，ReHo及ALFF的增加和减低与神经元局部异常活动相关。Luo等[14]发现DPD左眶额叶ALFF值增高，且与HAMD 评分呈正相关。也有研究[15]报道DPD 患者前额叶—边缘系统及枕叶ReHo减低。说明DPD患者在眶额叶、前额叶—边缘系统、枕叶存在局部异常活动，且ALFF 值也许可作为抑郁严重程度的评判指标。此外，Li 等[16]发现单侧发病的PD 患者均出现颞极ReHo增加，且可能与PD患者抑郁和焦虑的代偿机制有关，从该研究中推测单侧发病的PD患者颞极ReHo增加也许可作为PD患者抑郁和焦虑发生的预测因素。

功能连接(functional connection，FC)可反映不同脑区BOLD 信号与时间变化的关联程度，可在网络水平上表征两个区域之间的功能关系[17]。Prange等[18]报道PD非运动症状主要由非多巴胺能投射和相关的皮质—皮质下网络异常导致。但Wei 等[19]以多巴胺能脑区(黑质、腹侧被盖区)为种子点研究DPD患者大脑环路改变，发现DPD患者腹侧被盖区—前扣带回连接增强，且与PD 患者抑郁的严重程度相关，此外还发现中脑边缘皮质多巴胺系统递质传递受损。两项研究说明在DPD中非多巴胺能脑区及多巴胺能脑区均可受累。之后的研究[20-21]表示DPD 大脑存在广泛的FC 异常，除运动和抑郁相关的局部脑区内部FC 减低外，各相互作用的脑区间以及全脑水平均出现不同程度的FC减低。

研究表明[22]DPD患者的脑网络保留了小世界特性，功能性脑网络存在广泛的拓扑结构紊乱、局部效率降低，且无明显中枢节点(脑网络连通性中起重要作用的节点)，提示DPD患者脑网络完整性及稳定性降低。Qian 等[23]的研究还发现DPD 和NDPD 的脑网络拓扑结构在空间域和频谱域上明显分离，并产生特定的脑振荡频率导致节点效率降低。Lin 等[24]发现晚期PD 伴发的抑郁与边缘系统和默认模式网络(default mode network，DMN)之间的相互作用有关。DMN 参与幻想、内省、自传式回忆以及非刺激状态下的思考，它是整合输入的外部信息与先前内在信息的核心[25]。以往的观点认为DMN 在静息状态下被激活，在执行任务时失活，但Smallwood 等[26]研究发现在执行一些复杂任务时DMN 依旧处于激活状态。DPD 的网络内和网络间功能连通性研究显示，左额顶网络、基底节网络、突起网络和DMN 存在FC 异常[27]，且与抑郁程度相关，解释了DPD综合神经模型的渐进性恶化和补偿机制[28]。

为了探究DPD 患者各个脑区的作用关系，Liang 等[8]研究了DPD 几个重要脑网络的因果连接模式，发现NDPD 和DPD 均出现岛叶、后眶额皮层至左下外侧颞叶皮层通路的方向连通性增强，且DPD 在该通路的连通性更强。岛叶和眶额皮层是情感网络的重要组成部分，涉及情感的感知及调节。颞下外侧皮层作为DMN 的组成部分，参与陈述记忆及情景记忆。该研究说明抑郁等负面情绪可能被加工到记忆系统导致患者产生对不良情绪的反复回忆从而影响PD患者病情。其次在DPD患者中还特异性地观察到岛叶、后眶额皮层到右侧基底节的连接异常增强。基底节是运动网络的重要组成部分，参与四肢运动的准备和协调，该研究中DPD 情感网络和运动网络之间因果连接增强可能反映了两个网络之间的异常相互作用，从而加重患者的残疾。但也有学者表明这种增强可能是网络微结构损伤后的代偿作用[29]。

以上研究显示，rs-fMRI 可通过ALFF、ReHo 等局域指标定位异常活动的脑区，且对于单侧PD 患者，颞极ReHo 的增加还具有预测抑郁和焦虑发生的潜在价值；使用FC、基于图论分析的指标可以反映DPD 脑区内部及各脑区间的网络连接，但将其运用于临床诊断还存在一定的距离。目前rs-fMRI 在DPD中的研究并不少，但研究结果的一致性却有待提高，其中样本量、采集参数、图像后处理方式、数据分析方法以及评价指标的选择均会对结果造成影响[30]。此外，在数据采集过程中受试者可能会产生不同类型的自发思维，从而降低结果可信度。因此，在后续DPD的rs-fMRI研究中需要综合考虑以上影响因素，建立一个标准、规范的多中心共享大数据平台，对于寻找DPD特异性、敏感性较高的rs-fMRI分析指标、将rs-fMRI早日推广于临床造福患者具有重要意义。

1.3 扩散磁共振成像

扩散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，DMRI)以水分子扩散为基础，根据扩散受限的方向及扩散速度对局部组织结构进行评估，可以无创地量化白质纤维束走向、完整性等微观结构改变[31]。

1.3.1 扩散张量成像

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前应用最广泛的一种扩散成像技术。各向异性分数(fractional anisotropy，FA)可反映白质纤维束完整性。在初发DPD 患者中发现双侧皮质纹状体和边缘系统FA值减低[18]。其他研究还发现DPD 存在海马、胼胝体及放射冠轴向扩散系数升高，扣带回的平均扩散系数升高[32]。说明DPD 患者额叶—边缘脑区白质结构受损，且皮质—纹状体和边缘系统可能是DPD 较早累及的脑区。Wu 等[33]也发现DPD 患者在多个脑区存在白质纤维束受损，以左侧联络纤维受损明显。基于DTI 的脑网络连接也发现DPD 患者脑结构网络连接的完整性受到大范围破坏、拓扑结构受损[34]，结合之前的研究可以发现DPD患者结构网络和功能网络均存在不同程度的破坏。综上，PD 患者情绪障碍主要与额叶—边缘脑区、皮质—纹状体纤维束广泛受损有关，进而影响皮层和皮层下区域的信号传导，引起皮层下区域活动紊乱，导致PD患者抑郁症状的产生。

1.3.2 扩散谱成像

扩散谱成像(diffusion spectrum imaging，DSI)可显示符合高斯分布的纤维束，但体素内往往包含多个方向走形的纤维束[35]，并非都符合高斯分布，因此DSI 并不能很好地反映走形交叉的纤维束。DSI 将扩散加权数据通过傅里叶变换得到扩散概率图像，能够对纤维束进行多方向流线跟踪，有利于显示走形交叉的纤维束，提供详细的白质纤维结构信息[36]。Wen 等[37]基于图论的分析方法对DSI 获得的白质纤维特征进行比较，通过整体效率和特征路径长度等整合指标量化大脑区域交流的难易程度，发现抑郁可以间接影响执行功能和情景记忆。该研究从影像上证实抑郁可加重PD 患者运动和认知功能障碍。由于DSI 扫描时间长、算法复杂等缺陷，目前尚不能广泛应用于临床。相比之下扩散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)对q空间采样比例小，扫描时间相对较短，且在白质纤维束成像质量上与DSI 相当，更适用于临床研究[36]。但目前尚缺乏DKI在DPD中的研究，亟待后续研究补充。

1.3.3 高角分辨率扩散成像

为了更真实地反映大脑纤维束，Tuch等[38]提出了高角分辨率扩散成像，这一方法不依赖于张量模型，它将扩散信号看作每个体素内纤维取向分布函数的估计值，可识别多个方向走行的纤维，除了关注扩散的方向外，还关注水分子在不同方向扩散的速度，对于走形交叉或接触的纤维鲁棒性更强[39]。此外，使用连接测量追踪研究与变量显著相关或与其他纤维束存在显著差异的纤维束，提取既定纤维方向的自旋分布函数测量该方向的水分子密度，可研究连接模式相似区域间的联系和差异[40]。

定量各向异性(quantitive anisotropy，QA)代表水分子沿白质纤维长轴扩散的峰值密度，反映白质纤维的连通性。Ghazi 等[41]发现DPD 患者左侧扣带、胼胝体膝部、压部以及右侧内囊的前、后肢QA 值减低，使用确定性纤维追踪发现以上区域白质纤维连通性减低，并与抑郁严重程度呈显著负相关。双侧大脑存在多条联合、联络纤维以及投射纤维的区域连通性减低。大脑各个区域通过白质纤维连接，形成一个完整的功能结构体。而扣带回、胼胝体及内囊纤维的连通性减低势必会影响各脑区之间的信号交流，但DPD 是否会像其他研究中提及的一样影响更多情绪相关的脑区，可能还需要在后续研究中纳入更大样本量及不同严重程度的患者进行验证。

2 影像组学

影像组学通过对医学图像进行分割，高通量提取图像特征并对数据进行降维，从海量数据中提取有价值的特征，利用机器学习及深度学习算法，建立预测和预后模型对疾病进行分析[42-44]。早期主要运用于肿瘤方面，随着个体化和精准医疗的发展，已逐步在多种疾病中开展。Zhang等[45]利用放射组学方法提取临床特征、静息态功能连接、ALFF、ReHo 和体素镜像同位连通性5 个类型的特征，发现DPD 与PD 多个网络出现FC 及活动异常，使用随机森林模型区分DPD 与NDPD 的准确率可达90%。此外，运用影像组学方法区分PD 和不典型帕金森综合征(包括早期多系统萎缩和进行性核上性麻痹)准确率可达90%以上[46]。不仅如此，放射组学结合临床特征和影像特征还可对PD患者严重程度进行分级[47]。影像组学在疾病诊断与鉴别方面具有较高的准确性，也为DPD 的诊断提供了新思路。另一方面，影像组学结果的稳健性很大程度上依赖于ROI 分割的准确性，虽然目前分割方法较多，但尚无统一的标准[44]。并且影像组学需要大量高质量数据作为支撑[48]。因此，在将影像组学运用于DPD 临床诊断的过程中，精确的分割方法以及标准化的DPD影像大数据库必不可少。

3 小结与展望

随着PD 发病率的升高[49]，抑郁等非运动症状也逐渐受到重视。多模态MRI可显示DPD患者皮层厚度的改变、局部脑区的异常活动、结构和功能脑网络的广泛破坏、白质纤维束受损等客观变化。随着影像组学的迅速发展，将DPD 患者的临床特征与丰富的影像特征相结合，更有助于DPD 发病机制探讨、早期诊断、疾病检测和预后评估，为DPD 患者精准医疗提供强大的影像助力。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。