孔炜团队发现新的内源性血管钙化抑制因子并揭示其分子机制

2021年12月6日，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系孔炜教授的研究团队在CirculationResearch杂志上在线发表了题为“Unspliced XBP1 counteracts β-catenin to inhibit vascular calcification”的研究论文，报道了非剪接型XBP1对血管钙化及β-catenin信号的重要调控作用。

血管钙化是指钙磷结晶在血管壁的异常沉积，是动脉粥样硬化、慢性肾病、糖尿病等的重要并发症。越来越多的研究表明，血管钙化是心血管疾病的独立危险因素，但目前尚无有效的干预方法。该研究发现，非剪接型XBP1(unspliced XBP1，XBP1u)在慢性肾病患者及慢性肾病小鼠的钙化血管中表达下调。XBP1u在血管平滑肌细胞的敲低能促进高磷诱导的Runx2和Msx2等钙化标志物的表达和平滑肌细胞钙化。在腺嘌呤饮食喂养或5/6肾切除诱导的小鼠慢性肾病模型中，平滑肌细胞特异性缺失XBP1小鼠与对照小鼠相比，也出现了更加严重的血管钙化，提示XBP1u是新的内源性血管钙化抑制因子。

β-catenin信号在胚胎发育、肿瘤发生和血管钙化等过程中均发挥着关键的调控作用。该研究针对XBP1u进行蛋白质相互作用分析，发现XBP1u通过其C端的降解结构域直接结合β-catenin，促进β-catenin的泛素-蛋白酶体降解，阻断β-catenin对下游靶基因Runx2和Msx2等的转录激活，从而抑制血管钙化的发生，而且，该过程并不依赖于以GSK-3β为核心的经典破坏复合物，说明XBP1u介导的降解是β-catenin信号调控的新机制。