化工原料药的生产风险管理策略

＊陈 明

（启东东岳药业有限公司 江苏 226200）

引言

当前我国已经发展成为国际上最大的原料药产品出口国，我国不仅有着很强的研发生产能力，还具备了为世界其他国家提供安全可靠原料药产品的能力。现阶段，我国的原料药生产还存在很多问题，如附加值低等。因此，要对化工原料药的生产风险进行管理。同时，从医药领域的角度来讲，药品的质量直接受到化工原料药质量的影响[1]。根据对医药产业链的了解可知，化工原料药的质量有着关键性作用。而化工原料药的质量和下游的各个产品都有着密切的关系，在实际的化工原料药生产过程中既要环保安全，也要尽可能降低生产风险。要想使化工原料药的生产安全和生产的质量得到保障，就必须对化工原料药的生产风险做好相应的管理工作。

1.化工原料药的风险

药品质量是企业的核心竞争力，原料药企业生产中要加强质量风险管理。风险管理萌芽于美国，经过多年发展转变为现代风险管理阶段，质量风险管理进入各国药品生产管理规范。目前国内大部分原料药生产企业将质量风险管理应用于生产管理中，化工原料药生产管理面临多方面风险，主要包括原料质量、政策成本与EHS等方面。需要全面分析化工原料药生产管理面临的风险，研究加强安全管理的有效对策。

(1)原料方面的风险

从化工原料药原料方面的风险上来看，主要包括化工原料药所使用的原料价格风险、供应保障风险和质量风险等。由于化工原料药使用的原料以化学中间体和有机试剂为主，大多数情况下这些原料的采购可以通过市场获取，有着比较稳定的来源。但是有很少一部分化工原料药生产过程中可能被污染，会带来大量的风险，因此必须要对其做好安全监管工作，这样才能保证原料的供应稳定，从而使整个的化工原料药生产不受影响[2]。与此同时，化工原料药使用的原料供应不足，可能造成原料价格上涨，进而导致生产成本增加。

(2)EHS方面的风险

EHS风险是指环境（Environment）、健康（Health）、安全（Security）的缩写，产生EHS风险的原因和很多有毒性原料以及高难度的后续治理密切相关，主要表现在以下三个方面：其一是安全环保方案缺乏足够的科学性和完善性。当下，由于受到生产设备和设施等因素的影响，安全环保的生产要求无法切实得到满足。在出现的问题得不到切实解决的情况下，就会导致不能及时进行环保评估，这样就会造成企业被关停的局面。其二是相应的生产人员对于安全知识和技能的掌握程度不够深入[3]。在实际进行化工原料药生产时，对于一些需要严格操作的流程未贯彻执行，没有按照安全生产要求进行，以至于出现了安全事故。其三是缺乏对相关工作人员的健康防护措施。一些化工原料药的生产工作人员直接且长时间和带有毒性的原料进行接触，如果未佩戴相应的劳动防护用品，就会对身体产生了不可逆的损伤。

(3)质量方面的风险

在化工原料药生产的过程中，质量问题需要受到高度关注，因为其质量对下游制剂的产品质量有着直接性的影响。基于这种状况，必须要保证把化工原料药中存在的杂质控制在可以接受的范围内，并且不会与化工原料药的药典标准要求相违背。化工原料药的质量受到很多因素的影响，其中包括相关工作人员的熟练程度、原材料的质量等[4]。如果这些环节不能得到有效的控制，那么化工原料药产品的质量就不能得到切实的保证，进而还会对后续的生产流程等产生影响。

(4)政策方面的风险

我国为促进医药行业的健康和稳定发展，使药品生产的质量得到切实的保障，先后颁布了很多相关的行业政策。在这些政策当中，包含了对旧法的一系列调整内容，如《中华人民共和国药品管理法》等。这些政策的颁布涉及到了化工原料药的生产和注册等各个环节的内容，造成了很多影响，对相关企业的发展带来了一定的风险。

(5)成本方面的风险

面对现阶段不断增加的能源、劳动力、原材料和物流等方面的成本，化工原料药品的生产企业成本也在不断增加。对于化工原料药来讲，不仅要求环保，还要求安全生产。如果安全环保的方案不具备足够的科学性和合理性，那么安全和环保的要求设置也会出现不相符的情况[5]。基于这种状况，化工原料药的生产必须要严格遵循国家相关的法律法规，积极做好相应的整改工作，在这个过程中使企业的成本投入增加，进而带来成本上升的风险。

药品不同于普通商品，禁止不合格品出现于销售渠道，药品质量管理体系目的就是避免不合格品出现。药品质量管理体系引入风险管理目的是针对产品上市风险、流通安全等相关风险。药品质量控制引入风险管理目的是控制消灭风险，合格的药品要具有预防治疗作用，不同药品决定面对不同的风险，药品主要承受天然与人为风险，天然风险是药品不良反应，人为风险是人为因素引起药品风险，包括不合理用药与认知局限。要求药品质量均一，要保证药品带来效益比承受风险大。

2.化工原料药生产风险管理分析

近年来，国内外药品监管机构出台的法规指南都强调风险评估等理念，欧美发达国家制药企业大部分使用风险管理，我国GMP引入基于风险评估的质量管理概念，药企大多数通过中国GMP认证，但质量风险管理处于起步阶段。公众对药品质量提出更高的要求，大多数药品质量问题在生产环节出现偏差，制药企业实施质量风险管理非常必要。

药品质量风险管理是对生产中可能出现的质量风险进行综合管理，通过实施药品质量风险管理，主动识别监控生产中可能影响药品质量的风险。质量风险管理是对药品质量风险评估控制的系统程序，质量风险管理处于质量管理体系的统领地位，企业必须进行生产质量偏差分析，为控制各环节发生风险，要主动发现影响药品质量的不安定因素，质量风险管理是判断企业实现现代化管理的要素，制药企业必须严格实施质量风险管理。规范市场要求使得企业树立良好品牌形象，为满足规范市场的要求，必须进行生产质量风险管理。工业风险分析方法包括流程图、鱼骨图等基础分析法，失效模式分析法包括预先危险分析、危险可操作性研究法等。FMEA是预防型质量管理方法，可以根据分析对象确定使用类型。原料药产品FMEA基于生产计划开展，按照工艺方法生产中的不足实施解读。针对失效进行FTA分析采取针对性措施。

药品是防治疾病调节人体生理机能的物质，使用药品目的是消除疾患保护健康，随着社会的进步，药品质量理念发展形成质量源于设计理念。随着药品质量理念的更新，质量风险管理理念应用于药品行业。目前风险管理理论应用于各行业，美国FDA发布cGMP提出将风险管理应用于药品行业理念，风险是危害发生的可能性，风险管理是综合风险因素通过评估制定防控方案降低风险过程。药品质量风险管理是对药品质量风险评估控制系统程序。近年来我国制造业迅速发展，药品质量管理方法等方面发展缓慢，药品生产中实施GMP，研发中执行GLP，由于部分企业质量风险意识不强，导致药害事件时有发生，研究加强药品生产质量风险管理意义重大。20世纪90年代美国监管局对药品风险管理进行讨论，21世纪初欧美当局提出系列风险管理指导文件。美国国会通过《食品药品修正法案》提高对上市后药品的监管力度，是目前风险管理在药品质量管理体系中详尽的应用。

21世纪初我国部分专家开展对先进国家药品风评管理文件研究，国家药品不良反应监测中心组织召开药物警戒研讨会，开展高风险品种管理系列研讨会，借鉴美国FDA在《食品药品修正法案》中药品赏识风险管理规定。药监局发布《新药特殊审批管理规定》，这是我国在制度层面引入风险管理思维的尝试。关于药品质量管理体系风险管理应用制度层面不断升级，《药品生产质量管理规范》规定质量管理体系对风险管理的引入，要求风险管理贯穿于质量管理体系。我国对风险管理质量体系引入处于引导阶段，要求药品质量管理体系实践中找到风险管理应用的合适途径。

3.化工原料药的生产风险管理策略

近年来医药产业蓬勃发展，保障人们防治疾病的需要。众多因素对药品生产产生影响，国内发生多起影响广泛的药品不良事件，将药品质量安全问题推导舆论顶峰。国内外药品监督管理部门制定严苛的质量标准，通常原料药企业产品内控标准要求高，做好药品生产质量风险管理是原料药生产企业面临的重要课题。要针对化工原料药生产管理风险，通过强化对物料管理，推动化工原料药质量均一，积极应对政策风险等措施保障药品质量安全。

(1)强化对物料的管理

在对物料的管理进行强化时，需要格外注重两个方面的内容，即对物料的采购和储存与发放进行很好的把控。从把控物料采购关的方面来讲，在实施化工原料药生产风险管理策略时，首先要做的就是把控好对物料的管理关。从采购落实到使用这一系列环节当中，对其中可能存在的安全隐患和风险因素进行及时的检查，尽可能做到第一时间进行处理。针对和化工原料药相关的物料，确保其和相关的质量标准符合，如中间体、催化剂等。针对质量标准的变更，结合国家指导原则进行严格的验证，并且要有充分的理由，进而将数据的真实性和完整性得到保证。对于检验方法的选择，要对供应商的现场审计工作进行强化，对供应商资质和档案等进行详细的收集，并且在资质发生变化的同时，做到及时的更新和补充，保证签订的质量保证协议书内容是合法且有效的，这样才能够使后续工作的开展更加顺利；从把控储存与发放管理关的角度来讲，由于各项物料入库存放的时候，必须经过严格的检验，因此要选择科学合理的管控措施，尽可能规避污染或者交叉污染的现象[6]。如CAPI物料在进行储存时，必须要结合其性质和特点，以此来制定相应的储存制度。

(2)将EHS的风险控制在可接受的范围内

化工原料药的生产不可能完全避免安全和环保风险的发生，一旦出现了生产操作和生产原料等方面的问题，相应的生产人员就有可能受到不同程度的职业危害。要想使EHS的风险得到降低，采取全面的EHS管理就是十分必要的，细化分析EHS的各项危害因素，结合国家的相关要求，严格制定相应的EHS事故防范预案，并且为其配备相应的应急防护措施。与此同时，还要对化工原料药生产环节进行全面的监控，及时掌握设备的运行情况，及时处理生产产生的废水、废气和废渣等。对于污染严重的化工原料生产环节，必须要在国家相关政策许可的范围内，对加工的方式进行合理的转移，进而达到降低EHS风险的目的。化工原料药生产的企业还要注重定期整改，尽可能提升生产的实际水平，使危险操作的数量大大降低。

(3)推动化工原料药的质量达到均一

对于化工原料药的生产要求来讲，均一性作为一项特殊的要求。在化工原料药生产和后续给药途径等阶段，对其质量的要求存在很大的差异。根据对现阶段化工原料药工序风险管理的了解可知，要想解决化工原料药生产的质量问题，应当尽可能选择符合要求的控制方法或者措施，科学合理的评估控制效能，将执行环节的质量问题得以避免。同时，还要选择适当的风险管理工具，如故障树分析法等，结合具体的生产环节，将化工原料药的风险点确定下来，找到平衡点和其进行对照，进而确定风险的可接受性[7]。

(4)积极应对政策风险

由于政策风险很有可能对化工原料药相关的企业产生不利的影响，为此化工原料药相关的企业应当将相关的法律法规或者政策信息掌握好，详细的研究各项相关条款，保证执行的精细化和理解的精准性。和药品监管部门进行及时的沟通和交流也是十分必要的，针对未获得成功批准的化工原料药品，应当寻求相应的替代方式，如选择替代品等，尽可能降低化工原料药相关的企业的损失[8]。

(5)做好成本控制

为了应对化工原料药的成本风险，需要将市场因素和方法应用其中，结合相关的经验，科学合理的评估供应商的合规能力和守约情况，采取分期采购的方式，用数量优势带动合同价格优势。在进行供应商的甄选和管理程序的强化时，必须要保证供应商之间形成良性竞争的局面。

4.结论

原料药市场为得到高质量合格产品，生产过程质量风险管理非常重要。缺陷产品出现并流入市场会对企业带来巨大财产损失，对客户生命造成伤害，因此提高药品生产质量具有重大意义。随着科学的进步，人们接受药品治疗同时承担质量风险，药品生产企业实施GMP中不断引入质量管理模式才能生产高质量产品。总而言之，通过对化工原料药的质量风险管理策略进行探究，了解必须要采取相应的管理方法，如强化对物料的管理、将EHS的风险控制在可接受的范围内、推动化工原料药的质量达到均一、积极应对政策风险和做好成本控制等，从而推动其适应国内外医药市场环境的变化。