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α 粒子放射性药物在骨转移瘤治疗中的应用进展

2022-11-21吴凡李林法易贺庆

国际放射医学核医学杂志 2022年2期
关键词:骨痛放射性结果显示

吴凡 李林法 易贺庆

中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)核医学科,杭州 310022

骨转移瘤最常见于晚期恶性肿瘤,包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌(prostate cancer,PCa)、结直肠癌、甲状腺癌等[1]。骨转移瘤严重影响患者的生活质量,尤其是其引起的顽固性骨痛、病理性骨折、脊髓受压和高钙血症等骨相关事件(skeletal-related events,SRE)。

目前临床治疗骨转移瘤的常用方法包括手术、放化疗、激素治疗、中药治疗等[2]。但骨转移瘤并发症的发生率和病死率依旧较高,其中胃癌、肝癌、结直肠癌和肺癌患者发生骨转移后的总生存期(overall survival time,OS)均<6 个月[3]。因此,骨转移瘤的早期诊断与有效治疗对提高患者生活质量和改善预后至关重要。随着基础医学与临床研究的发展,骨转移瘤的诊断方法和治疗策略也在不断更新和改进。近年来,放射性药物靶向治疗成为骨转移瘤的重要治疗方法之一。

1 放射性核素靶向治疗

放射性核素靶向治疗是一种将辐射直接作用于靶肿瘤细胞或其微环境的治疗方式,其具有方法简单、不良反应少、疗效好等优点,已成为骨转移瘤的有效治疗方法之一。放射性药物释放的α、β 粒子产生的电离辐射可以对肿瘤细胞产生直接杀伤作用、抑制痛感化学物质的分泌、破坏肿瘤组织周围的痛觉传出神经、减轻肿瘤组织对神经的压迫等[4]。放射性药物不仅可以治疗骨转移瘤,还可以从多个方面缓解骨转移瘤引起的顽固性骨痛[5]。

自20 世纪40 年代β 粒子放射性核素131I 首次应用于DTC 骨转移的治疗以来[6],恶性肿瘤的放射性药物靶向治疗不断发展,如89SrCl2注射液为常用的骨转移瘤所致骨痛的经典治疗药物,其他用于治疗骨转移瘤的β 粒子放射性核素还包括153Sm、188Rc、90Y、177Lu 等。这些核素具有治疗骨转移瘤的良好物理特性,主要用于PCa、乳腺癌等晚期恶性肿瘤继发骨转移所致骨痛的缓解和部分病灶的清除[7]。但β 粒子放射性药物治疗尚不能完全满足骨转移瘤患者的治疗需求。

与β 粒子放射性药物治疗相比,α 粒子放射性药物治疗体现出更大的优势。β 粒子的电离能力较α 粒子弱,β 粒子主要通过产生自由基间接作用于肿瘤细胞导致其 DNA 损伤,以 DNA 单链断裂为主[8];而α 粒子可直接作用于DNA,造成无法修复的 DNA 双链断裂[9]。α 粒子的穿透能力弱,能将更多的能量释放在更小的体积中,可以对肿瘤细胞造成更大的杀伤力,同时对邻近的正常组织产生较低的细胞毒性[10-11]。另外,在很大程度上,α 粒子的辐射生物效应不受外在因素的影响,可以有效地对肿瘤细胞产生杀伤作用[12]。如肿瘤乏氧是放疗抵抗的一个重要因素[13],但由于α 粒子具有很高的传能线密度,可直接作用于DNA 导致其双链断裂,诱导细胞程序性凋亡,避免了乏氧导致的肿瘤放疗抵抗。因此,α 粒子放射性药物在靶向治疗进展期肿瘤方面具有一定的优势和潜力。

目前,用于临床前和临床试验研究的α 粒子放射性核素包括211At、212Pb、149Tb、227Th、225Ac、223Ra 等,其中用于骨转移瘤治疗并取得良好疗效的核素有225Ac 和223Ra,其半衰期分别为10.1 d 和11.4 d,每次衰变均释放4 个α 粒子和2 个β 粒子,具有治疗肿瘤的良好物理特性。

2 α 粒子放射性药物在骨转移瘤治疗中的应用进展

2.1 223Ra 在骨转移瘤治疗中的应用进展

223Ra 是一种发射α 粒子的碱土金属元素,具有亲骨性。当患者静脉注射223RaCl2后,其会在骨质代谢活跃的区域(如骨转移灶)与羟基磷灰石形成复合物[14]。同时,223Ra 也会浓聚在骨基质中发挥抗肿瘤作用[15]。由于具有以上优势和良好的临床试验效果,2013 年5 月15 日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了223RaCl2(Xofigo™)用于PCa 骨转移的姑息治疗[16]。

PCa 是男性最常见的恶性肿瘤,经去势治疗后复发或进展的PCa 会演变成转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC),而PCa 的骨转移最为常见[17]。PCa 骨转移患者较无骨转移患者的3 年和5 年生存率均显著降低(均P<0.0001)[18]。手术、化疗、内分泌治疗、细胞免疫治疗等均是PCa 的有效治疗方法,但均存在一定的局限性。223RaCl2靶向治疗mCRPC 骨转移显示出良好的应用前景[19]。研究结果显示,采用223RaCl2治疗mCRPC 骨转移,患者的耐受性良好,其在缓解骨痛、降低SRE 发生率、推迟SRE 发生时间、延长OS、改善患者生活质量等方面均有优势[20]。

2013 年,Wissing 等[21]报道,采用223RaCl2治疗骨转移瘤可以延长mCRPC 患者的OS。在一项Alpharadin 治疗症状性PCa (ALSYMPCA)的Ⅲ期临床研究中,mCRPC 骨转移患者接受了安慰剂或223RaCl2治疗,结果显示,经223RaCl2治疗的患者的中位OS 较安慰剂治疗的患者延长了3.6 个月(P<0.001)[21]。此外,Terrisse 等[22]的研究比较了α 粒子和β 粒子放射性药物的治疗疗效,结果显示,与β 粒子放射性核素89Sr 相比,α 粒子放射性核素223Ra 治疗的mCRPC 患者的OS 获益更大(P=0.004),但后者存在血液毒性(P=0.001)。

Sraieb 等[23]评估了30 例接受223RaCl2治疗的mCRPC 骨转移患者的生活质量,结果显示,223RaCl2治疗不会明显降低患者的生活质量。此外,Caffo 等[24]回顾性分析了94 例mCRPC 患者的资料,其中85.1%的患者接受了223RaCl2治疗,结果显示仅有4 例发生3 级贫血、2 例3 级白细胞减少和1 例3 级中性粒细胞减少,病理性骨折的发生率为2.1%。由此可见,223RaCl2对mCRPC 骨转移患者的治疗是安全耐受的,但需要进一步的研究来优化剂量,将不良反应及并发症的发生率降至最低。

同时,使用223Ra 联合激素、化疗等方法治疗骨转移瘤的临床试验也取得了明显的进展。已有研究结果显示,223RaCl2可以延长骨转移瘤患者的OS,但与治疗前使用化疗药物多西紫杉醇无关[25]。然而,Saad 等[26]报道了223Ra 联合阿比特龙或地诺舒单抗治疗可以延长mCRPC 骨转移患者的OS。综上所述,223RaCl2治疗使mCRPC 骨转移患者多重受益,不仅可以缓解顽固性骨痛,还可以降低SRE的发生率、延长OS。

2.2 225Ac 在骨转移瘤治疗中的应用进展

225Ac 主要由229Ac 衰变产生。前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)在PCa 中过度表达,其与肿瘤的Gleason 评分和疾病分期相关[27]。68Ga-PMSA 已被应用于PCa 的诊断[28];225Ac-PSMA 治疗PCa骨转移也显示了良好的应用前景。

多数PCa 患者存在血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平升高,因此血清PSA 水平可作为225Ac-PSMA 治疗PCa 临床疗效评判的指标。Sathekge等[29]报道,在经225Ac-PSMA-617 放射配体疗法(RLT)治疗的晚期PCa 患者中,82%的患者血清PSA 水平下降幅度≥90%。该研究团队后续还报道了73 例接受225Ac-PSMA-617 治疗的mCRPC 患者,结果显示,82%的患者血清PSA水平下降,其中70%的患者血清PSA 水平下降幅度≥50%;多因素分析结果显示,经225Ac-PSMA-617 治疗后,血清PSA水平下降幅度≥50%的患者的OS 和无进展生存期显著延长;但该研究中有27 例患者出现贫血,5 例有基础肾脏疾病的患者出现Ⅲ或Ⅳ级肾功能衰竭[30]。

此外,Azorín-Vega 等[31]通过体外细胞生物动力学实验在简化的骨模型中评价177Lu-PSMA、225Ac-PSMA 和223RaCl2对PCa 细胞核的辐射剂量,结果表明,225Ac-PSMA 释放的辐射剂量是177Lu-PSMA的900 倍,是223RaCl2的14 倍,这提示225Ac-PSMA 可能是治疗PCa 骨转移的最佳选择,但还需要更多的研究以明确其有效性和安全性。

3 小结

目前,骨转移瘤的治疗方向主要集中在如何缓解骨痛和降低SRE 的发生风险上,全身治疗联合放射性药物靶向治疗可能使骨转移瘤患者获益更多并减少不良反应。此外,α 粒子和β 粒子放射性药物联合治疗有望实现优势互补,将骨转移瘤患者的临床获益最大化、不良反应最小化[32]。同时,已有学者正在研究一些新型药物(如程序性死亡受体1 抑制剂、阿唑单抗等)与223Ra 之间的协同性[33],未来有希望将其联合用于骨转移瘤的治疗。

综上所述,α 粒子放射性药物靶向治疗不仅具有特异性强、精准高效等优点,在治疗恶性肿瘤骨转移中还可以从缓解顽固性骨痛、降低SRE 的发生率、延长OS 等方面使患者多重受益。α 粒子放射性药物在骨转移瘤治疗中具有不可替代的优势,未来将在恶性肿瘤骨转移的治疗中发挥更大的作用。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 吴凡负责综述的撰写及修改;李林法负责综述的立题、框架的建立、审阅及修改;易贺庆负责综述的审阅及修改

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