作用于有机阳离子转运蛋白2 以改善顺铂肾毒性的药物的研究进展△

元子青云，周宏刚

安康市人民医院药学部，陕西 安康 725000

顺铂是一种含铂的抗肿瘤药物，是一种广泛用于乳腺癌、宫颈癌、食管癌、膀胱癌、小细胞肺癌和睾丸癌等多种实体瘤的化疗药物，也是迄今为止最有效的化疗药物之一[1]。顺铂通过抑制DNA 复制并影响RNA 和蛋白质的合成来促进肿瘤细胞凋亡[2]。尽管顺铂具有较强的抗肿瘤效应，但由于严重的不良反应，如肾毒性、耳毒性、骨髓抑制和周围神经病变等限制了其临床应用。

顺铂进入人体后容易蓄积在肾脏，产生肾毒性。有研究报道指出，顺铂给药后，肾组织中的顺铂浓度比血清中高约5 倍[3]。顺铂诱导的肾毒性可表现为多种形式，其中急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）最为普遍[4]，这也是药源性急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的主要临床表现[5]。顺铂诱导AKI 发生的分子机制较为复杂，目前尚未完全阐明。已有研究报道指出，细胞摄取与顺铂诱导的AKI 有关[6-8]。因此，通过调控细胞膜转运体来抑制肾小管细胞对顺铂的摄取是一种可能的肾脏保护策略。

在肾脏组织中，基底外侧有机阳离子转运蛋白2（organic cation transporter 2，OCT2）是人类近端肾小管摄取顺铂的主要转运蛋白。OCT2 由SLC22A2基因编码，是一个由555 个氨基酸组成的具有12个跨膜区域的蛋白质，主要分布在肾近曲小管基底侧、远曲小管顶侧，是肾脏中最主要的有机阳离子转运体[9-10]，OCT2 底物包括组胺、胆碱等内源性代谢产物，以及西咪替丁、二甲双胍、小檗碱等药物[11]。近年来，有报道指出，质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）可以抑制有机阳离子转运蛋白（organic cation transporter，OCT）介导的二甲双胍摄取[12]。但这些药物对顺铂诱导AKI 的保护作用相关研究目前仍在探索中。本文旨在对目前国内外关于西咪替丁、二甲双胍、小檗碱、PPI 等药物对顺铂诱导AKI 的保护作用相关研究进展进行综述。

1 西咪替丁

西咪替丁是一种H2受体拮抗剂，临床主要用于治疗消化性溃疡、胃食管反流等，也用于改善肿瘤患者化疗所致的胃肠道反应。目前也有研究报道，西咪替丁在治疗皮肤病、辐射防护、预防静脉炎等方面也有一定的效果[13]。有学者曾对西咪替丁的肾排泄机制进行研究，认为其可能通过肾脏有机阳离子转运机制分泌[14]。因此，西咪替丁可能通过该肾排泄机制影响顺铂的转运。随后也有关于西咪替丁对顺铂诱导AKI 的可能保护作用开展临床研究，但研究仅为早期探索性研究，开展时间较早，纳入患者的例数较少且试验组同时使用维拉帕米[15]。近年来，关于西咪替丁对顺铂诱导AKI的保护作用相关研究主要为体外实验[16]及小鼠模型实验[17-18]，临床研究仍然较少。Zhang 和Zhou[19]在对需使用顺铂化疗的中国肿瘤患者中SLC22A2基因多态性808G/T 及西咪替丁对顺铂诱导肾毒性的影响进行了观察分析。该研究共纳入123 例患者，随机分为顺铂治疗组（n=55，单独使用顺铂治疗）和联合治疗组（n=68，顺铂联合西咪替丁治疗），同时对所有入组患者的SLC22A2 基因进行测序，并根据基因测序结果分为野生型（GG）组和突变型（GT/TT）组。结果发现，血肌酐和血尿素氮水平在不同治疗组及基因组间差异均无统计学意义（P﹥0.05），但突变型（GT/TT）患者胱抑素C 水平较野生型（GG）患者升高少（P﹤0.05），联合使用西咪替丁患者胱抑素C 水平较未联合使用西咪替丁患者升高少（P﹤0.05）；且在野生型组中，未联合使用西咪替丁患者的胱抑素C 水平变化明显大于联合使用西咪替丁患者（P=0.007）。表明西咪替丁及SLC22A2 基因多态性对顺铂诱导的AKI 可能存在一定的保护作用，但该结果仍需要更多临床研究支持。

2 二甲双胍

二甲双胍属于双胍类降糖药，其通过抑制肝脏糖异生、增加骨骼肌对葡萄糖的摄取等达到降低血糖的目的，临床用于治疗2 型糖尿病。目前已有多项研究证实，二甲双胍是人类OCT 的底物[20]。近年来，有关二甲双胍对其他疾病及肿瘤辅助治疗的相关研究越来越多[21-22]，但对其是否可以改善顺铂诱导的AKI 相关研究相对较少，目前主要为非临床研究。Li 等[23]曾使用二甲双胍对顺铂诱导的AKI 小鼠模型进行预处理，发现这种预处理可明显减轻顺铂诱导的AKI、肾小管细胞凋亡和炎症细胞积聚。与之类似的研究结果在顺铂诱导的AKI 大鼠模型中也得到了验证[24]。二甲双胍目前主要作为对照药物或工具药物用于顺铂诱导AKI相关的非临床研究。

3 小檗碱

小檗碱又名黄连素，是从黄连或黄柏中分离得到的一种单苄异喹啉类季铵型生物碱，具有抗菌、消炎、抗心律失常、降血脂、降血糖及抗肿瘤等多种药理活性[25]。早在2008 年，Nies 等[26]就发表研究指出，小檗碱是OCT1、OCT2 的底物，随后又被证明是OCT 的抑制剂[27]。目前体外研究还发现，小檗碱能够明显抑制OCT1、OCT2 介导的二甲双胍转运，且这种抑制作用呈浓度依赖性[28]。但相关体内研究及临床研究目前均未见报道。

4 PPI

PPI 是治疗胃食管反流和消化性溃疡的最常用药物，其可作用于胃壁细胞内的H+/K+-ATP 酶从而抑制胃酸的分泌，已广泛应用于临床，具有较好的安全性和耐受性[29]。在临床实践中，PPI 常用于需要服用高致吐性化疗药物（顺铂）的患者，以改善患者的胃肠道反应[30]。目前对PPI 改善顺铂诱导AKI 相关研究包括体外、体内实验及临床研究。

Nies 等[12]在2011 年通过计算机建模的方法，推测PPI（奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泰妥拉唑）是有效的OCT 抑制剂，并通过体外实验证明了所有PPI 均以浓度依赖的方式显著抑制OCT 对二甲双胍的摄取。随后Hacker 等[31]在2015年再次通过细胞实验证实，兰索拉唑和泮托拉唑能够抑制OCT2 介导的二甲双胍转运。

但相关动物研究结果目前仍有一定争议。Gao 等[32]曾使用奥美拉唑预处理顺铂诱导AKI 的模型大鼠发现，奥美拉唑显示出了肾保护作用。这与Ye 等[33]通过小鼠AKI 模型得到的研究结果不一致，该研究使用的研究药物为兰索拉唑，其结果表明兰索拉唑反而加重了顺铂诱导的AKI，从而加重了肾脏损害。这可能是因为PPI 的品种及动物模型的不同。值得注意的是，这两项研究均在健康动物模型中进行，这与临床实际患者群体为肿瘤患者不一致，其结果的参考价值有待进一步验证。

PPI 对顺铂诱导肾毒性相关临床研究目前主要为回顾性队列研究。Ikemura 等[34]对133 例首次接受顺铂和5-氟尿嘧啶治疗的食管癌或头颈癌患者进行回顾性队列研究，采用多因素Logistic 回归分析探讨合并使用临床剂量的PPI 对化疗诱导AKI 的影响，结果发现，联合使用PPI 的患者血尿素氮最大值低于未联合使用PPI 的患者（P=0.041），且前者AKI 发生率低于后者（P=0.031）；联合使用PPI 的患者血肌酐最大值低于未联合使用PPI 的患者，但差异无统计学意义（P﹥0.05）；联合使用PPI 的患者与未联合使用PPI 的患者血液毒性发生率无明显差异（P﹥0.05）；多因素Logistic 回归分析结果显示，除PPI 外，其他研究变量如性别、年龄、其他合并用药（非甾体类消炎药、呋塞米等）及临床分期等对化疗后AKI 的发展没有明显影响。因此，该研究认为顺铂和5-氟尿嘧啶治疗的患者中，使用临床剂量的PPI 可以改善顺铂诱导的AKI，且不会加重血液学毒性。

此外，还有两项交叉、随机、对照临床研究指出，当PPI 联合二甲双胍时，可能会导致二甲双胍平均最大血药浓度和血药-时间曲线下面积分别增加15%和17%，并导致二甲双胍的半衰期由3.9 h延长至4.5 h，肾脏清除率降低13%[35-36]。这可能也与PPI 能够抑制OCT 对二甲双胍的摄取有关。

5 其他药物

近年来，还有如抗高血压药物卡维地洛[37]、小分子靶向药伊马替尼[38]、一些中草药成分如黄芪甲苷[39]、姜黄属植物中萜类化合物吉马酮[40]、红三叶草植物中的刺芒柄花素[41]、蟛蜞菊内酯[42]等均可能通过作用于肾脏OCT2 减轻顺铂诱导的肾损伤。但相关研究目前仍较少，且均处于临床前研究水平，这些药物对顺铂诱导的肾损伤是否有积极作用仍有待进一步临床研究验证。此外，还有一些营养物质如硫酸镁、谷氨酰胺，均可能通过作用于OCT2 而对顺铂化疗患者发挥肾脏保护作用，但由于他们本身可以改善肿瘤患者的营养状况，可发挥肾保护作用的机制可能更为复杂[43-44]。

6 小结与展望

顺铂引起的肾毒性是其剂量限制毒性，是导致化疗失败的重要因素之一[45]。近年来，国内外已对顺铂肾毒性的相关机制进行了大量的研究，其关键分子机制包括细胞摄取和积累、炎症、氧化应激、血管损伤、内质网应激、坏死和凋亡[1]。尽管研究进展迅速，但目前还没有足够的干预措施来预防或治疗肿瘤患者使用顺铂化疗引起的AKI，“水化”依然是预防顺铂诱导AKI 的重要措施[46]。国内外关于减轻化疗药物诱导AKI 方面的研究主要停留在临床前研究阶段，现有的临床研究亦主要为回顾性的队列研究。因此，进一步了解顺铂诱导的AKI 分子机制并设计前瞻性的随机对照研究，对于进一步寻找或开发适合的药物以预防或减轻顺铂诱导的AKI 十分重要。