小儿牛黄清心散在脓毒症脑病患儿中的应用研究

饶兴愉，刘华之，胡超华，罗开源，邓国平

（1.赣南医学院第一附属医院；2.赣南医学院第三附属医院，江西 赣州 341000）

脓毒症脑病（septic encephalopathy，SE）是由感染所致的全身性炎症反应引起的弥漫性神经系统功能障碍，涉及多个脑区，是脓毒症常见的并发症之一，其发生可增加儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）的病死率，且在存活的患者中，常出现记忆力、注意力及执行能力减退等长期的认知障碍，降低患者生活质量［1］。目前脓毒症脑病尚无针对性的特异性治疗手段，临床上以早期控制原发感染及有效的器官支持治疗为主，但病死率仍居高不下。本研究在PICU SE患儿常规治疗的基础上加用小儿牛黄清心散，选用血浆降钙素原（PCT）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）作为敏感指标，结合Glasgow意识障碍昏迷评定量表（Glasgow coma scale，GCS）评分及脑电图（electroencephalogram，EEG）检测等，研究小儿牛黄清心散对SE脑损伤的保护作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料选择2016年7月—2020年6月在赣南医学院第一附属医院PICU诊断为脓毒症脑病的患儿50例，采用随机数字表法分成对照组（25例）和治疗组（25例）。脓毒症的诊断参照2015版儿童脓毒性休克（感染性休克）诊治专家共识［2］，SE诊断标准参考PAPADOPOULOS M C等［1］提出的脓毒症相关性脑病的标准。剔除年龄＞14岁，合并低血压、低血糖、慢性肝、肾功能不全、心肺脑复苏术后、合并有颅内感染或中枢神经系统器质性疾病及其既往史、毒物中毒、使用镇静药物等的患儿。本研究经医院伦理委员会审核通过，患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法对照组患儿入院后按照《严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南》选择抗生素治疗、及时补液、胞二磷胆碱改善脑功能，必要时选择多巴胺等药物治疗；治疗组在对照组治疗的基础上，加用小儿牛黄清心散治疗。观察两组患者治疗后的退热时间、PCT含量、NSE含量、GCS评分及脑电图改善情况。

1.3 疗效评定标准

1.3.1 脑电图改善情况评价EEG主要用于监测脑功能，治疗后痫样放电降低≥50%，判定为明显好转；痫样放电降低＜50%，判定为好转；经过治疗，患儿脑电图未发生任何变化或者痫样放电增加，判定为无效。

1.3.2 临床疗效判定标准⑴显效：患者症状基本消失，认知、语言和行为能力已无大碍，睡眠及进食情况恢复正常；⑵好转：患者症状有所好转，认知、语言和行为能力改善，睡眠及进食情况有所提高；⑶无效：患者症状、认知、语言和行为能力、睡眠及进食情况无改善；⑷总有效率=（显效+好转）/总病例数×100%。

1.4 统计学处理采取统计软件SPSS 22.0处理数据。定量资料用±s表示，组间比较使用两独立资料的t检验，同一个体进行多次测定数据采用重复测量资料的方差分析模型，差异有统计学意义再行多重比较；定性资料用频数（%）表示，组间比较采取χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较对照组中男14例，女11例；治疗组中男13例，女例12例。两组患儿性别、年龄和体重比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组退热时间比较治疗组退热时间为（3.6±1.0）h，对照组为（4.4±0.6）h，两组比较，差异有统计学意义（t=3.430，P＜0.05）。

2.3 两组治疗前后PCT及NSE比较治疗前两组患儿PCT及NSE比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组相比，治疗后1～7天治疗组PCT及NSE水平明显降低且差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2、表3。

表2 两组治疗前后PCT比较/±s，ng·mL-1

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05。

分组治疗组对照组n 25 25治疗前6.30±1.49 6.38±1.50第1天5.96±1.20 6.14±1.24第3天3.41±0.76*#5.10±1.12#第7天1.89±0.55*#3.96±1.04#F P F分组*时间=9.424，F分组=43.301，F时间=92.581 P分组*时间＜0.001，P分组＜0.001，P时间＜0.001

表3 两组治疗前后NSE比较/±s，ng·mL-1

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05。

分组治疗组对照组n 25 25治疗前18.70±2.58 18.91±2.75第1天15.59±1.81*#17.22±2.05第3天12.35±1.53*#14.53±1.84#第7天8.37±1.06*#10.85±1.32#F P F分组*时间=3.185，F分组=41.148，F时间=197.606 P分组*时间=0.026，P分组＜0.001，P时间＜0.001

2.4 两组治疗前后GCS评分比较治疗前两组患儿GCS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患儿GCS评分较治疗前明显提高，差异有统计学意义（P均＜0.05），治疗组较对照组改善更为显著（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后GCS比较/±s，分

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05。

分组治疗组对照组治疗后10.6±2.4*#9.4±1.5#n 25 25治疗前6.3±1.6 6.3±1.7

2.5 两组脑电图改善情况比较治疗组脑电图改善有效率92%，对照组68.0%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.6 两组临床疗效比较治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

3 讨论

脓毒症脑病是由全身炎性反应引起的弥漫性或多灶性脑功能障碍，但不存在中枢神经系统感染的临床或实验室证据。随着对脓毒症脑病机制的深入研究，许多干预措施比如七氟醚、调节肠道微生物群、白藜芦醇以及褪黑素等在脓毒症动物模型中被证明有效［3-6］，然而这些方法并未能应用于临床。早期控制原发感染，减轻炎症反应及有效器官支持仍是目前临床最主要的治疗方法。在中医中，脓毒症脑病属“神昏”范畴，由热毒、痰浊、瘀血而致气机逆乱，蒙蔽清窍或气血虚耗，阴阳失窍，清窍失荣，治疗以清热、涤痰、通腑为主，早期使用中医药具有规避镇静药物引起不良反应的优势。

小儿牛黄清心散是我国古代验方，主要含天麻、胆南星、黄连、赤芍、大黄、全蝎、水牛角浓缩粉、僵蚕（麸炒）、体外培育牛黄、琥珀、雄黄、冰片、朱砂、金礞石（煅）等14味中药，具有清热解毒、降温、平喘化痰甚至中枢保护等作用［7］。小儿牛黄清心散在治疗许多儿童疾病中被证明有积极疗效，比如上呼吸道感染、季节性流感、手足口病等，而这些疾病在中医中都被认为由内热引起［8-9］。李文娟等［10］研究证实，小儿牛黄清心散可对惊厥性幼鼠脑损伤起到保护作用。在临床上，有研究［11］表明，小儿牛黄清心散对儿童腮腺炎并脑膜脑炎及热性惊厥有积极作用，证实其对脑损伤有保护作用。

PCT是近年来发现的一个新的炎症指标，在一定程度上可以反映细菌感染的严重程度。JENSEN J U等［12］研究显示，具有合并症的危重患者每天监测其PCT水平可以预测其病死率。有研究认为［13］，PCT第7天的基线百分比下降程度可作为术后脓毒血症患者临床上判断治疗有效及预后的可靠指标。本研究结果显示，小儿牛黄清心散治疗后能够使脓毒症患儿的PCT下降，提示小儿牛黄清心散在治疗脓毒症脑病方面具有显著疗效。

血清NSE以二聚体形式特异地存在于大脑神经元和神经内分泌细胞的胞浆内，具有容易检测、特异性高、稳定性强等特点，可作为诊断和评估神经元损伤的特异性标志物。当神经元受损伤时，NSE释放入脑脊液或通过血脑屏障进入外周血，释放到血液中的水平与脑损伤程度呈正相关。脓毒症患者血清NSE升高能有效提示脓毒症患者神经元细胞受损情况，有助于诊断及评估脓毒症患者的病情及预后。本研究结果显示，在常规治疗的基础上，加用小儿牛黄清心散能够使NSE下降，提示小儿牛黄清心散治疗脓毒症脑病有效。

GCS评分广泛应用于脓毒症患者的临床评估，也可用于评价疾病的严重程度及预测预后，GCS评分越低，越容易发生SE。本研究结果提示，治疗组比对照组能更明显地改善GCS，具有较好的促醒及改善意识的作用。大部分SE患者存在不同程度的脑电活动的改变，脑电生理学检查有助于SE的诊断及预后评估。本研究治疗组脑电图改善有效率明显高于对照组，且治疗组未出现不良反应，提示应用小儿牛黄清心散治疗SE安全有效。

综上所述，小儿牛黄清心散在脓毒症脑病患儿的治疗中疗效确切，值得临床推广。