对比喹诺酮类药物在联合抗结核治疗中对肺结核复治患者疗效及免疫水平的影响

肖敏敏，王玉梅，段波，胡小红（湖南省胸科医院，湖南 长沙 410015）

结核病是结核分枝杆菌诱发的一种慢性呼吸系统传染性疾病，其中最常见的当属肺部结核感染。肺结核患者起病可急可缓，通常会出现消瘦、盗汗、乏力及低热等症状，同时还伴咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷或呼吸困难等呼吸道症状［1］。复治肺结核是指初治失败、慢性排菌、不规则化疗超过1个月及规律用药满疗程后痰菌转阳的肺结核，相比于初治肺结核而言，其临床治疗困难，难度及复杂性更高。目前，临床治疗复治肺结核的标准方案是2HRZES/6HRE、3HRZES/6HRE或4HRZE/6HRE，但由于链霉素需长期肌注，使用不便，会致使患者难以坚持，且其还存在一定肾毒性及不可逆转的耳毒性等风险，加之临床耐药率较高，近年来在临床上的应用受到一定限制。而喹诺酮类药物具有服用方便、不良反应轻、价格低廉及耐药率不高等特点，目前左氧氟沙星、莫西沙星在肺结核复治患者临床治疗中被广泛应用。因此，本研究中采用左氧氟沙星、莫西沙星替代链霉素，联合传统抗结核药物HRZE来评估在联合抗结核治疗中对肺结核复治患者疗效及免疫水平的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年12月我院收治的100例肺结核复治患者，采用抽签法分为对照组和观察组各50例。对照组中男29例、女21例；年龄27～73（45.14±9.55）岁；病程4个月～5年，平均（2.77±1.10）年。观察组中男31例、女19例；年龄25～72（45.03±9.06）岁；病程3个月～5年，平均（2.82±1.25）年。两组一般资料比较，无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《肺结核诊断和治疗指南》［5］中的相关诊断标准；（2）年龄≥18岁；（3）肺结核复治患者；（4）痰结核菌培养结果为阳性；（5）胸部X线摄片发现肺部病变，且出现进展、形成空洞；（6）本研究用药无过敏反应；（7）知情自愿参与研究。排除标准：（1）有精神或认知障碍者；（2）出现肝功能衰竭者；（3）有肺外结核病者；（4）有急慢性感染性疾病者；（5）有心、肾等重要脏器功能障碍者；（6）有营养代谢性疾病者。

1.3 方法 两组均接受3HRZE/6HRE抗结核方案治疗，药物用法如下：口服利福平片（华北制药河北华诺有限公司，国药准字H13020622），0.45 g/次，1次/天；口服异烟肼片（河北恒利集团制药股份有限公司，国药准字H13021959），0.3 g/次，1次/天；口服吡嗪酰胺片（湖南恒生制药股份有限公司，国药准字H43021526），1.5 g/次，1次/天；口服乙胺丁醇片（西南药业股份有限公司，国药准字H50020137），0.75 g/次，1次/天。对照组在3HRZE/6HRE抗结核方案基础上增加左氧氟沙星片（江西济民可信药业有限公司，国药准字H20057951）治疗，0.4 g/次，1次/天。观察组在3HRZE/6HRE抗结核方案基础上增加莫西沙星片（Bayer Vital GmbH，国药准字J20150015）治疗，0.4 g/次，1次/天。两组疗程均为9个月。

1.4 临床观察指标 （1）临床疗效：治疗完成后对两组临床疗效进行评估。（2）病灶吸收情况：分别于治疗前、治疗1个月及2个月时对两组患者实施胸部CT检查，了解病灶吸收情况，若病灶吸收不低于50%为明显吸收；若病灶吸收低于50%为吸收；若病灶吸收未出现明显改变为不变；若病灶面积出现扩大的现象为恶化，以明显吸收、吸收率之和作为病灶总吸收率。（3）肺功能指标：治疗前后对两组患者的第1秒用力呼气容积（FEV1）、最大呼气流量（PEF）进行检查。（4）免疫细胞水平：治疗前后抽取两组外周静脉血并以流式细胞术检测其CD4+、CD8+水平。（5）不良反应：对比两组治疗期间出现胃肠道反应、皮疹、白细胞数量下降及肝功能异常等不良反应的发生率。

1.5 疗效判定标准 肺部未见活动性病灶，痰菌检查结果为阴性，持续时间超过6个月，同时X线摄片结果提示肺部空洞已处于闭合状态评为痊愈；肺部病灶完全或是显著吸收，痰菌检查结果转阴且持续时间超过3个月，同时空洞明显缩小或是处于闭合状态评为显效；肺部病灶有所吸收，痰菌检查结果转移且持续时间超过1个月，同时空洞有所缩小评为有效；肺部病灶及痰菌检查结果均无明显变化评为无效，以痊愈、显效及有效率之和作为临床总有效率。

1.6 统计学处理 采用SPSS 24.0统计学软件进行数据处理。计量资料采用（±s）表示，行t检验；计数资料采用例（百分率）表示，行χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组病灶吸收情况比较 观察组病灶总吸收率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组病灶吸收情况比较［n（%）］

2.3 两组治疗前后肺功能指标比较 治疗前，两组FEV1、PEF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组FEV1、PEF均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后肺功能指标比较（±s）

表3 两组治疗前后肺功能指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与治疗后对照组比较，#P＜0.05。

组别 n FEV1（L） PEF（L/s）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组观察组50 50 9.387 12.488 0.000 0.000 5.172 9.611 0.000 0.000 t P 0.76±0.24 0.73±0.26 0.600 0.550 1.27±0.30*1.50±0.35*#3.528 0.001 4.80±1.33 4.72±1.20 0.316 0.753 6.35±1.65*7.74±1.87*#3.941 0.000

2.4 两组治疗前后免疫细胞水平比较 治疗前，两组CD4+、CD8+水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CD4+均高于治疗前，且观察组高于对照组，而两组CD8+均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后免疫细胞水平比较（±s，%）

表4 两组治疗前后免疫细胞水平比较（±s，%）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与治疗后对照组比较，#P＜0.05

组别 n CD4+ CD8+治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P对照组观察组50 50 4.101 10.266 0.000 0.000 5.793 9.498 0.000 0.000 t P 31.44±5.12 30.59±4.37 0.893 0.374 36.55±7.17*42.07±6.59*#4.008 0.000 28.33±4.20 29.04±4.55 0.811 0.419 23.75±3.69*21.06±3.82*#3.581 0.001

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应总发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较［n（%）］

3 讨论

肺结核主要是由结核分枝杆菌感染肺部所致，其发生在很大程度上影响了患者肺组织病灶的血供状态，致使肺纤维组织被破坏，临床治疗难度较大，患者病情迁延不愈，传染期延长，增加了病情传播的风险。复治肺结核是结核病防治工作中的一大棘手问题，也是引发难治性肺结核的根源，具有治愈率低、病死率及治疗费用高等特点。目前，3HRZES/6HRE等抗结核方案是临床治疗复治肺结核的主要方法，可有效杀灭结核分枝杆菌，但长期肌注链霉素较为不便，且临床耐药率较高，影响抗结核治疗效果［6］。近年来，氟喹诺酮类药物在复治肺结核临床治疗中发挥了显著作用，其可通过抑制结核分枝杆菌旋转酶来阻碍病菌DNA复制，致使结核分枝杆菌发生分解及死亡。同时，该类药物可有效穿透细胞膜到达巨噬细胞内，从而有效杀灭结核分枝杆菌。另外，即便连续应用氟喹诺酮类药物治疗肺结核也不会造成药物蓄积，所以临床安全性也较为理想［7-8］。正因该类药物有着独特的临床优势，近年来在复治肺结核临床治疗中受到广泛重视。

早前我国《肺结核诊断和治疗指南》提出治疗肺结核的主药应选择二线抗结核药物，同时推荐采用氧氟沙星、左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物进行治疗，其中左氧氟沙星在临床已被广泛应用［9］。揭中华等［10］研究发现，对肺结核患者在抗结核方案基础上采用左氧氟沙星治疗可有效促进患者痰液转阴，疗效确切。而随着近年来肺结核发病率的不断提高及结核分枝杆菌耐药性的增强，长期应用左氧氟沙星治疗肺结核易致使机体产生耐药性，所以肺结核的临床治疗仍面临诸多问题［11］。同时，莫西沙星等其他氟喹诺酮类药物也相继被应用于肺结核的临床治疗中，并获显著疗效［12］。本研究中，观察组临床总有效率、病灶总吸收率显著高于对照组，治疗后观察组FEV1、PEF也显著高于对照组，表明莫西沙星结合抗结合方案治疗复治肺结核的效果满意，可有效促进病灶吸收，对患者肺功能改善有积极意义。作为新一代氟喹诺酮类药物，莫西沙星的抗菌活性比左氧氟沙星更好，可通过干扰结核分枝杆菌DNA促旋酶及拓扑异构酶来抑制DNA复制、修复以及转录等，从而有效杀灭结核分枝杆菌，减轻患者症状，改善其肺功能［13］。

临床发现，肺结核的发生发展与机体免疫功能有关，一般情况下肺结核患者多伴免疫力下降的现象，而机体细胞免疫参与了肺结核患者的免疫应答，T淋巴细胞是机体细胞免疫的重要影响因素，不同类型T细胞亚群水平可有效反映出机体免疫功能［14］。肺结核患者机体中T细胞亚群通常表现为CD4+下降及CD8+上升，因此根据治疗后CD4+、CD8+水平变化便可了解机体免疫功能变化情况［15］。本研究中，治疗后，两组CD4+均升高，且观察组显著高于对照组，而两组CD8+均降低，且观察组显著低于对照组，可见治疗后，两组患者的细胞免疫水平均发生了显著变化，其中莫西沙星对患者免疫功能的改善效果更佳。用时，两组不良反应发生情况对比，观察组不良反应总发生率略低，表明在抗结核方案基础上增加莫西沙星治疗复治肺结核的安全性良好。

综上所述，对肺结核复治患者在抗结核方案基础上增加莫西沙星治疗可显著促进其病灶吸收，改善患者肺功能，调节机体免疫细胞水平，疗效优于左氧氟沙星，且安全性良好。