子宫内膜癌的中西医诊疗及肿瘤外泌体最新研究进展

刘梦怡，陈丹，杜敏

（甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000）

0 引言

子宫内膜癌是发病率高的妇科恶性肿瘤之一，是子宫内膜上皮的原发性恶性肿瘤，其发病的病因病机尚不明确，研究表明，年轻女性发病多是由于长期无孕酮拮抗时雌激素持续作用，致子宫内膜增生性改变，而未进行干预治疗，最终导致癌变，该类癌肿分化类型好，预后尚可；绝经后的老年女性发病可能与基因变异有关，该类患者的特点为体型瘦、雌激素水平较低、癌灶周围可见萎缩的子宫内膜，该类癌肿的恶性程度高、分化差、预后欠佳。近年来，子宫内膜癌发病率在全球范围内呈上升趋势，中老年发病人群占较高比例[1]。外泌体是一种纳米级的小囊泡，大小约在30-150nm，可在环境刺激或细胞活化等因素影响下被释放到细胞外[2]，并将其携有的生物活性物质（核酸、蛋白质、脂质等）转移到相应的细胞中，在细胞间起通讯、耐药、炎症反应、恶性肿瘤发生或浸润、影响免疫等生理、病理作用，尤其显著的是在恶性肿瘤的发生、转移和侵袭中起作用。外泌体存在于各种体液中，如尿液、母乳、胸腔积液、腹水等。外泌体调控妇科恶性肿瘤的方式多样，虽调控机制尚不明确，但可以明确的是妇科恶性肿瘤的发生、发展及浸润需依赖产生新的丰富的血管，以满足肿瘤所需营养，研究表明，外泌体可影响肿瘤血管生成，并可参与肿瘤浸润、转移及免疫反应[3]。

1 中医对子宫内膜癌的认识

1.1 古代医家的认识

中医古籍中没有对该病的记载，但根据临床表现，可将其归属在“癥瘕”“五色带”“崩漏”“脏躁”等范畴，《金匮要略·妇人妊娠病脉证病治》“妇人宿有癥病，经断未及三月，而得漏下不止，……，为癥痼害。……所以血不止者，其癥不去故也，当下其癥”，指出“癥”所致的经水漏下不止与胎漏不同。《诸病源候论·妇人杂病诸侯一》“秽液与血相兼，连带而下”，指出赤带与血有关。“五脏俱虚损者，故其色随秽液而下，为带五色俱下”，指出五色带是由于五脏虚损，血与污秽带下相间而成。

子宫内膜癌病机是肝、脾、肾等五脏亏损,而致冲任不固，经断复来，漏下不止[4,5]，治宜通腑理气、补肾健脾、补虚温阳、散结逐瘀、清热解毒，补虚为主，扶正祛邪。主要临床表现是白带异常（黄带、血带等）、经断崩漏、腹痛、直肠刺激甚或不孕不育，多见于绝经期或围绝经期妇女。

1.2 中医对该病的治疗

1.2.1 中医药对该病的治疗

梁建波[6]认为遇到带下病,须根据其临床表现和带下色泽进行辨证，临床可见白、黄、赤带及五色带等等，若症见五色带下,血随秽液而下,责之因湿性毒邪内蕴，致胞宫受损，日久即致肝肾亏损，久积溃腐；基本方选当归、赤芍、黄连、黄柏、山栀子各10g；川芎5g，延胡索10g，生地、败酱草、白花蛇舌草各15g，根据其瘤体坚实、精血亏虚程度加减用药。以该法治疗，每获良效。徐荣斋先生[7]认为湿邪可为带下病，主要病因病机以肝脾肾三脏功能失司为主。强调辩证应五脏并举，四诊合参，应以“五色带下”为纲，根据带下量、色、质分虚实，虚证多由脏腑虚损、带脉失固所致，实证多由湿热下注或湿毒外感所致。用药可根据“白带”、“赤带”、“黑带”、“青带”进行加减；重视血肉有情以补奇经，以外治助内服，佐以风药。王金权教授[8]采用分期论证施治的方法，根据子宫内膜的生理性变化的周期规律（气血阴阳消长、卵泡生长发育等变化规律）进行辨证论治，分别在月经期予以疏肝理气、活血化瘀、温经止痛；非经期予以化痰除湿、软坚消癥、补肾益气；同时注重中医的四诊合参，随证加减以顺应子宫内膜生长周期，以助内膜生理性周期的增长脱落。娄雪玲等[9]将110例子宫内膜癌患者按随机抽样法划分为观察组和治疗组，每组各55例；两组病人入院后均给予常规治疗（手术治疗和化疗），观察组在此基础上联合黄芪注射液和清热解毒汤：半枝莲、白花蛇舌草各15g，黄连10g，生黄芪20g，炙甘草6g；随证加减，于化疗后第二日水煎服，每日一剂，两次分服。该治疗方法对提高疗效、改善患者生活质量及疾病预后明显有效。

1.2.2 该病的其他外治法

高行军等[10]将子宫内膜癌根治术后的患者随机分为2组：治疗组30例、对照组30例。对照组实行常规西医治法，治疗组在传统西医治法的基础上联合归芪升白胶囊，并同时行针刺（内关、肾俞、足三里、合谷及三阴交五穴)治疗，一次性无菌针灸针选取0.4 mm×50 mm规格的，进针予以速刺法，行针以搓柄法，行针时单向捻转，待针感强烈时留针半小时，每天一次，三周一疗程，该治疗对减轻子宫内膜癌根治性术后化疗患者骨髓抑制疗效明确，可在一定程度上减轻炎症反应。孙家莉等[11]在子宫内膜癌根治术后进行中西医常规护理，并在此基础上配合耳穴压豆、穴位按摩、灸法等中医特色护理，有效预防了术后并发症的发生，且无下肢动静脉血栓、创口感染等发生。李小芒等[12]认为妇科恶性肿瘤手术后有发生肠梗阻可能,故安排患者术后行专项锻炼，李小芒将120名妇科恶性肿瘤术后患者（其中子宫内膜癌患者38例）随机分为观察组和对照组各60例，对照组常规术后护理，观察组在对照组基础上制定专项锻炼，内容包括局部按摩,并提醒患者准时严格完成锻炼，该临床研究表明，术后进行早期锻炼可有效缩短术后排气及下地走路时间，降低肠梗阻发生率。

2 西医对子宫内膜癌的认识

2.1 子宫内膜癌的发病机制及病因

全球范围内发病率较高的三大妇科恶性肿瘤包括宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌，其中子宫内膜癌的发病率在妇科肿瘤发病率中排第5位，在发展中国家发病率排第9位，且近年来该病的发病率在全球范围内呈上升趋势，而多囊卵巢综合征继发子宫内膜癌的风险较其他妇科内分泌疾病风险高2.7倍。子宫内膜癌发病的病因病机较复杂，持续性雌激素刺激、体质、遗传等都与该病的发生发展有关[13]。

2.1.1 细胞因子变化

月经周期中雌激素及黄体酮等特异细胞波动会使子宫内膜发生变化，由于持续缺乏雌激素对抗，导致子宫内膜增生，从而增加子宫内膜非典型发育可能，最终导致Ⅰ型子宫内膜癌，Ⅰ型子宫内膜癌中可常见PTEN基因突变，由于该过程只有少数分子可再生，因此分子基础尚不明确，可类似看作增值分泌时的子宫内膜。PTEN基因是一种肿瘤抑制基因，在雌激素丰富的环境中表达最高，而孕激素会影响PTEN基因的表达，并可使PTEN基因突变的子宫内膜细胞的复褪。这支持了子宫内膜癌发生的二元模型[14]。

2.1.2 家族遗传

遗传病史是子宫内膜癌的重要危险因素之一，Lynch syndrome（林奇综合征），即遗传性非息肉性结直肠癌，是一种常染色体显性疾病，与生殖系突变密切相关，可发生在身体多个组织器官，如：脑、肠、胃、卵巢甚至排出的尿液中，而子宫内膜癌是与林奇综合症相关的最常见的其他恶性肿瘤。林奇综合征修复蛋白错配导致基因结构的变化,错配修复蛋白失活部，分会导致基因组中的微卫星的相当不稳定性,经过时间的推进,基因组其他部位突变积累、微卫星可以影响细胞内许多起关键作用的蛋白的数量或其活性,致使肿瘤发生[15]。

2.1.3 其他

子宫内膜癌病因病机复杂，除上述病因病机外，多囊卵巢综合征、无排卵周期、肥胖、月经先后不定期等引起的雌激素状态，是Ⅰ型子宫内膜癌的重要病因。胎死腹中和不孕也是导致子宫内膜癌发生的经典危险因素；此外，无对抗的雌激素疗法，可产生雌激素型的肿瘤（如卵巢颗粒），卵膜细胞瘤和初潮早或绝经晚也是导致该病发生的要因。研究还表明，接触他莫西芬也与雌激素有关，会增加子宫内膜癌的风险[16]。

2.2 西医对子宫内膜癌的治疗

2.2.1 手术治疗

因子宫内膜癌发现时多为早期，且在妇科肿瘤中预后较好、手术范围固定，有的患者甚至无需淋巴结切除清扫，使得手术治疗成为子宫内膜癌治疗的主要方法。西医会根据癌症分期确定手术范围，Ⅰ期肿瘤需完整摘除子宫，Ⅱ期肿瘤需行全子宫切除，晚期肿瘤患者应首选手术治疗，若肿瘤无法切除或个别患者无法耐受手术，可用新辅助化疗或间歇性肿瘤细胞减灭术进行替代疗法，这将大大提高患者的生存率；部分特殊类型的子宫内膜癌，需再行大网膜切除术[17-18]。很多临床学者认为手术治疗后不可使用ERT（雌激素替代疗法），ERT是用来治疗雌激素依赖性子宫内膜癌的，子宫内膜将在雌激素刺激下增生，最终导致子宫内膜癌发生发展，更可能推进子宫内膜癌的发展，提高子宫内膜癌复发率；但目前有关雌激素替代疗法不利于子宫内膜癌术后患者回复尚无前瞻性、可靠的临床实验，仅仅可依靠理论推导[19]。

2.2.2 免疫检查点抑制治疗

免疫检查点抑制治疗是免疫治疗的一种，免疫检查点抑制剂已被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中。免疫检查点抑制剂是用来抑制免疫检查点活性，从而激活免疫细胞对恶性肿瘤的识别及杀灭功能的，起着抗肿瘤功能。近期，随着人们对1(PD-1)/PD1（程序性细胞死亡蛋白）配体(PD-L1)抗体在晚期或复发的子宫内膜癌治疗临床研究的加强，使PD-1/PD-L1抗体治疗复发或晚期的子宫内膜癌有了理论及临床支持，且表明对子宫内膜癌预后可起积极作用[20]。由于子宫内膜癌中有免疫失调，因此可将免疫检查点阻断当作治疗手段之一，相关药物即可单用，亦可联合细胞毒性药物、其余免疫相关治疗或者靶向药物进行治疗,有研究表明免疫疗法疗效显著[21]。

2.2.3 新辅助化疗

许多肿瘤细胞减灭术术前评估不能达标或合并症较多、身体素质差的中晚期子宫内膜癌患者，可采用新辅助化疗（NACT）作为更有价值的替代疗法。张凯等[22]100例子宫内膜癌临床病例，将采用NACT治疗（21例）与采用PCS治疗（79例）的疗效进行对比，表明NACT治疗有效率可达61.9%，且术中失血量更少、复发率更低、平均住院时间更短、胃肠道毒副反应发生率更低。

2.2.4 其他

此外，放化疗、靶向治疗、放射疗法、孕激素抑制及内分泌治疗等也是子宫内膜癌临床治疗手段。还有人在常规西医治疗的同时联合中药治疗，该疗法在一定临床实践中也取得了显著疗效；黄秋良等[23]选取78例化疗21天后住院的子宫内膜癌患者，将其分为观察组和对照组，观察组在患者化疗结束后口服益元汤，以3周为一个疗程；每3周进行一次治疗观察。对照组常规化疗后西医对症处理。该疗效对比结果表明，采用中药辅助治疗，可固本培元，缩短患者康复时间，大大改善患者生活质量，并帮助恢复免疫系统对人体术后的生理性自我调节，为机体术后康复提供合适健康的内环境，尽可能减少肿瘤对人体伤害，提高恶性肿瘤患者存活率，且无明显副作用。

3 肿瘤外泌体与子宫内膜癌的相关认识

3.1 外泌体概述

外泌体是由活细胞分泌的大小30-150nm之间，杯子状的小囊泡，能分泌多种类型的细胞，其中包括肿瘤细胞等，存在于人体的各种体液中，如血浆、血清、唾液或尿液等，可以在各器官间交换信息、影响细胞功能，如增殖、凋亡、迁移或血管生成。就外泌体关于肿瘤而言，外泌体可诱导肿瘤与身体微环境的局部和系统的通信（跨细胞），在肿瘤的转移中发挥重要作用。据报道，包括卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌在内的多种癌症中，血浆等体液中的外泌体内容物是肿瘤发生、转移的生物标记物[24]。

3.2 外泌体与恶性肿瘤的相关性

外泌体被认为可以帮助提高恶性肿瘤的相关液体检验技术,所以调查外泌体内所含的特定核酸及蛋白质，在子宫内膜癌的临床治疗中存在重要意义。长链非编码RNA（IncRNAs）是存在于外泌体中的核酸分子，有研究认为长链非编码RNA与子宫内膜癌的发生、发展有关，IncRNA 的上调促进了子宫内膜癌细胞的增殖、迁移，其过度表达可促进子宫内膜癌细胞的生长，并激发子宫内膜癌细胞迁移和侵袭的潜能[25]。MircroRMAs是小型非编码RNA，由18-24个核苷酸组成，被细胞外泌体分泌出来，转移至近端或远端的细胞进而调节基因表达。子宫内膜癌外泌体microRNA 可促进子宫内膜癌的迁移和侵袭。它们被认为是细胞在正常和病理状态下的关键调节因子。越来越多的研究已经证明了RNmicroAs在癌症中的功能作用,它们能够调节靶基因的表达,影响肿瘤的发生、肿瘤的生长、转移和免疫逃避。外泌体对microRNA 的转移有助于受体细胞中多靶基因表达的变，外泌体可调控肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭等[26]。

4 小结

综上所述，中医认为子宫内膜癌病机是由于肝、脾、肾三脏功能失司所致，治疗以补虚为主，扶正祛邪，目前治疗方法有中药汤剂、针刺、中医康复锻炼等，但取得的治疗成果欠佳。西医认为子宫内膜癌发病病因病机复杂，临床现有的手术及免疫制剂等治疗手段有较好疗效，但子宫内膜癌西医治疗后并发症多且难以避免；遂需中西医联合治疗该疾病，西医治疗为主，中医辅助治疗以减少并发症等不适。随着国内外对外泌体研究的深入，发现外泌体有助于子宫内膜癌的早期诊断、预后评估及治疗等；但仍需继续研究外泌体在疾病发生发展中的具体作用机制，并针对性提出新的有效治疗方案，解决肿瘤耐药等问题，降低患者死亡率。若能将肿瘤外泌体的研究应用于子宫内膜癌的治疗，有期翻开子宫内膜癌和妇科恶性肿瘤治疗的新篇章。