痰邪与轻度认知功能障碍相关性

蔡达国

(湖北中医药大学第一临床学院，湖北 武汉 430065)

0 引言

认知功能障碍泛指各种原因导致的各种程度的认知功能损害，包括轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆[1]。MCI是介于人体正常衰老和阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）痴呆期的过渡性临床综合征或临床阶段，但此时脑组织已经发生了痴呆的病理改变[2]。MCI可以归属于中医学“痴呆”，“呆病”，“善忘”，以及“健忘”的范畴。张占军等[3]认为老年痴呆的核心演变是“肾虚-痰瘀-酿毒-病络”，痰淤作为引起痴呆的核心病理因素；杨秀丽等[4]认为痰淤可导致血脂异常，血脂的代谢异常是MCI发生发展的重要因素；王晓晗等[5]基于现代文献对老年痴呆进行中医证候分布规律研究发现，痰瘀互结是其中一个重要证型，痰是重要的病性要素。故探究痰邪与MCI的关系对预防和延缓MCI的进展非常必要。

1 MCI

在1997年，Petersen等[6]首次全面描述了MCI，认为MCI的主要临床特征是认知功能的下降速度比正常年龄的认知功能下降速度快，但MCI患者没有明显的日常功能显著受损表现。可根据临床表现把MCI区分为遗忘型轻度认知障碍（aMCI）和非记忆型轻度认知功能障碍（naMCI）。在大多数的回顾性研究中，MCI的患病率大概在16%至20%之间[7]；有研究表明，意大利人群中MCI的发生率为6.0%左右；65岁以上西班牙人人群中认知功能障碍的发生率大概为19%；墨西哥人群中MCI发生率大概为6.45%[8]。一项荟萃研究表明，中国MCI患病率约为15.4%，而关于发病率的研究很少[9]。

我国传统医学对认知功能异常性降低这类疾病早有描述，从最早的《左传》记载“周子有兄而无慧”，到晋代《针灸甲乙经》载“心性呆痴，悲泣不已”，到孙思邈最早提出的“痴呆”一词，再到王叔和《脉经》提出的“健忘”，许多医家都对此病有过描述并提出见解。而直到明清时期，才有医家将“痴呆”作为独立病名进行论述。MCI可归属于中医学的“健忘”，“善忘”等范畴。

2 痰邪与MCI

2.1 病因的相关性

痰是体内津液代谢障碍形成的，既是病理产物，也是致病因素。痰易于蒙蔽心神，导致精神意志的异常；易于阻碍经脉气血运行，导致气血运行障碍；全身各处，无所不至，变化多端。古代医家对痰邪导致神志病也有描述，《景岳全书·癫狂痴呆》云：“癫病多由痰起，凡气由所逆，痰由所滞，皆能壅闭经络，格塞心窍。”《丹溪心法·健忘》曰：“健忘由精神短少者多，亦有痰者，此证系由忧思过度，损其心包，以至神舍不清，遇事多忘”；清代陈士铎认为“肝郁则木克土，而痰不能化，水谷精微，使五脏得养，元气得继，才能祛病延年，胃衰则土不制水，而痰不能消，于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清而成呆病。”由此可见痰邪是导致认知功能障碍的一个重要因素。

MCI危险因素有许多，包括年龄、高血脂、糖尿病、吸烟和高血压等[10]。在众多的危险因素中，有许多会导致痰的产生，如饮酒、吸烟可导致火热灼津液成痰；过食肥甘厚腻会导致脾失健运而生痰浊；久病体虚导致气血虚弱，无力推动津液运行，导致痰饮的产生；消渴病阴虚火旺，炼液成痰。年龄作为一个重要的危险因素，随着年龄的增长，脏腑机能逐渐下降，特别是肝脾肺的功能下降，体内液体易集聚，导致痰的产生。现代研究中，“痰浊”属于脂质的范畴，高脂血症就是由于津液失调、痰浊内聚、流注血脉而成的，病情的演变也是多从痰到淤、痰淤互结；现代研究也表明，血脂的升高是导致MCI的主要危险因素之一[11]。由此可见痰邪与MCI在病因上有相关性。

2.2 病机的相关性

从中医学理论来看，MCI是由于髓减脑消或者痰浊闭阻脑络，神机失用而导致的，其病位在脑，与心肝脾肾相关，病性为本虚标实，基本病机不外乎虚、痰、淤、火四端，其中痰是其中重要一端。

痰作为重要的致病因素，积于脑络，痹阻脑络，脑络不通，脑络清窍失于濡养，神机失用，日久成呆。清代王清任《医林改错》载：“灵机记性，不在心而在脑”，表明认知功能障碍的病位在脑。脑为元神之府，脑络受阻失养必将导致精神意识活动能力下降。张占军等[3]认为认知功能障碍的核心演变是“肾虚-痰瘀-酿毒-病络”，肾为生痰之本，肾阳亏虚，蒸腾气化功能减弱，津液停聚易成痰。痰淤作为引起痴呆的核心病理因素，痰淤酿毒，毒损脑络而成病络，神机失用，日就成呆。可见痰邪在MCI发生发展中不无联系。

2.3 症状的相似性

痰邪致病，症状繁多。痰邪单独为患常表现为头身困重，倦怠欲卧，胸闷气短，食少欲呕，舌体胖大或有齿痕，舌淡，苔腻或厚腻或黄厚腻。痰邪与其他病理因素共同为患时，如痰郁互结时，多出现情绪方面的表现，常表现为神情冷漠，心情郁闷，沉默寡言；痰热互结时，多有烦热，胸闷，小便黄，大便干结，苔黄腻；痰淤互结时，表现为局部肿块或刺痛，或肢体麻木，胸闷气短，舌紫或有斑点，苔腻，脉弦涩等表现。痰邪致病，症状繁多，也易与其他病理因素共同为患，所以无法一一列举。

MCI常常表现为日常行为能力下降和（或）事物遗忘，头身困重，倦怠欲卧，胸闷短气，口吐痰涎，欲呕，食少纳呆，舌体胖大或有齿痕，舌淡，苔腻或厚腻或黄厚腻，脉弦或滑或濡或弦滑。所以痰邪致病症状与MCI临床表现有一定的相似性。

3 现代研究

MCI的现代发病机制主要包括Tau蛋白的过度磷酸化机制、β淀粉样蛋白的神经毒性机制、中枢胆碱能机制、氧化应激损伤机制、细胞因子的炎性机制等。

Tau蛋白的过度磷酸化机制认为过度磷酸化的的Tau蛋白可以破坏神经元骨架微管蛋白，导致神经元功能的异常，这种异常主要表现为神经元出现慢性进行性的变性。尹漾阳等[12]研究发现涤痰汤能激活蛋白磷酸酯酶2A、抑制GSK-3β，减轻Tau蛋白的过度磷酸化，改善模型大鼠的空间学习记忆障碍。王玥等[13]研究也表明涤痰汤可通过PKA-CREB通路来改善AD模型大鼠的认知功能，也可以降低大鼠脑内Tau蛋白磷酸化水平。

中枢胆碱能机制认为随着年龄的增加，脑组织内的乙酰胆碱(Ach)的含量会逐渐降低，而Ach在脑组织中的主要作用是维持意识的清醒，参与学习与记忆。张万勇等[14]的一项随机对照实验表明，补肾化痰法对AD模型大鼠中枢胆碱能损伤具有保护作用，能改善认知功能障碍的发展。

氧化应激损伤机制认为自由基可以损伤多种酶的结构，损伤DNA和蛋白质，致使基因变异、脂质过氧化和蛋白质变性，最终结局是导致神经元的坏死与凋亡，从而导致认知功能障碍的发生。周黎[15]研究发现，涤痰汤改善老年MCI模型大鼠突触功能，可能是基于抗氧化能力来修复海马的突触结构损伤，调节大鼠海马、皮质内Ach、Glu含量，增加突触传递，促进大鼠海马NGF、BDNF蛋白的表达和新生神经元、突触的生长和分化。

有研究表明血流动力学的变化也是认知功能减退的机制，MCI患者多有额、顶、颞和基底节区的损伤，能导致脑供血主要血管出现血流动力学的原因都可以在一定程度上导致认知功能下降，其中比较重要的一个因素就是血脂的异常。脂质代谢异常可使血脑屏障紊乱、APP 处理异常、内吞或胞吐或自噬功能障碍、髓鞘化改变、信号通路紊乱、能量代谢失衡、炎症反应增强，导致脑功能异常，造成认知功能障碍的发生。

此外，彭静[16]的一项随机对照研究表明，涤痰汤可以基于药物组方的协同作用，改善痰浊证老年MCI模型大鼠学习记忆及突触可塑性；张书[17]的一项随机对照试验也表明，补益、化痰是MCI的主要治法。李肖晴等[18]将60例阿尔茨海默病MCI期患者随机分为观察组和对照组各30例，对照组给予口服多奈哌，观察组在对照组基础上，给予洗心汤来进行健脾化痰治疗，治疗4周后治疗组MMSE评分、AVLT-H长延迟回忆评分明显高于对照组。郭仁真等[19]的一项随机对照实验表明，黄连温胆汤加味对痰浊阻窍型的老年MCI患者，在改善患者的症状、认知能力方面效果显著。可以看出从痰论治MCI的是正确的，虽然目前没有明确的机制可以很好地解释具体的原因。

4 讨论

痰邪与MCI在病因、病机和症状上有高度相关性。从MCI的现代发病机制上看，涤痰汤可以降低大鼠脑内Tau蛋白磷酸化水平，补肾化痰法对AD模型大鼠中枢胆碱能损伤的保护作用，涤痰汤改善老年MCI模型大鼠突触功能，基于抗氧化能力来修复海马的突触结构损伤，都从侧面说明了痰可能是导致认知功能障碍的重要原因，从痰论治认知功能障碍有一定的现代科学依据。

痰淤可导致“脂浊”，脂浊相当于现代医学的高脂血症，中医学没有高脂血症这个病名，但是在一些文献中有相似的症状描述。现代研究认为，痰滞血脉是高脂血症的基本病机，中医学中有“膏”这个病证，膏类似于西医学中的血脂，膏也来源水谷精微，由脾胃运化输布全身，但膏产生过多，或者运化输布出现障碍，就会产生病理性膏脂，聚而成痰，痰滞血脉之中，导致高脂血症[20]。血脂的代谢异常是导致认知功能障碍的一个原因。血液代谢物是认知功能障碍标志物的研究热点，很多的研究也强调了脂类化合物在认知功能障碍的发生发展中的指示作用。任妍等[21]研究发现，高脂饲喂的Apo基因敲除的小鼠，脑内出现了类似阿尔兹海默症的病理改变，Tau蛋白和Aβ蛋白增高显著，肝脏中也有大量的脂肪积聚，这进一步说明脂质的代谢紊乱是认知功能障碍发生的重要病机。病因、病机、症状的相关性和现代研究的证据表明，痰邪是MCI发生发展中的重要因素。

5 化痰开窍法治疗MCI

随着生活水平的提高，以及体力劳动的逐渐减少，现代人更容易生痰浊。中国已经进入老年化社会，认知功能障碍患者也会越来越多。中医学认为“呆病多痰”，“治呆不治痰非其治也”；《辨证录》载“治呆无奇法，治痰即治呆”，这不仅是中医学在治疗认知功能障碍经验上的总结，也是对认知功能障碍的发生、发展、预防和治疗机制的高度概括。从现代科学研究的成果看，从痰论治也有科学依据，可以在一定程度上降低Tau蛋白的磷酸化，对中枢胆碱能损伤具有保护作用，可以基于抗氧化能力来修复海马的突触结构损伤。故治疗认知障碍应多从痰邪入手，而痰邪致病导致认知功能障碍时，并非只是单独影响脑的功能，也会影响其他脏器的功能，其他脏器功能的异常也进一步促进脑功能的异常，这是中医学整体观对疾病的认识和治疗的体现。综合以上分析可知，在MCI的治疗中要以化痰开窍，濡养心神为主要治法，并兼顾其他病理因素和他脏的病变。

6 验案举隅

典型病例1:刘某，男，77岁，本科学历，2021年7月1号初次就诊，自诉感一年来记忆力有所下降，主要表现为对过去的事物遗忘，日常生活能力没有明显变化，家属代诉患者一年来除有记忆力下降以外，时有心烦不寐，反应有些迟钝，时常感口苦，头晕目眩，食欲下降，舌红，苔腻，脉滑数。MMSE评分23分。结合以上症状，中医辨证为痴呆病，痰热扰心证，治疗原则为清热化痰开窍。处方为黄连温胆汤 ，具体用量为：黄连6g，竹茹12g，枳实6g ，半夏6g ，陈皮6g，甘草6g，生姜6g，茯苓10g。15剂，水煎服，每日一剂，早晚服用 。半月以后患者复诊，自诉未感记忆力好转，但睡眠，饮食等情况正常，无口苦，头晕出现。复查舌苔脉象，舌淡白，苔白腻，脉滑。故根据现有症状，采取化痰开窍的治法，用温胆汤加减继续治疗，组方：半夏9g，竹茹9g ，枳实9g，陈皮9g，茯苓9g，炙甘草6g。20剂，水煎服，每日一剂，早晚服用。一月后后患者再来复诊，家属代诉感患者病情趋于稳定，没有出现明显的的事物遗忘，反应迟钝好转，情绪好转，无其他不适。MMSE评分：26分。瞩患者保持愉快心情，多与他人交流沟通，定期门诊随访。

按：患者就诊时自述感记忆力下降一年，无其他明显不适，就诊时辨证为痴呆病，痰热扰心证。故选用黄连温胆汤治疗，黄连温胆汤是常用的中医方剂，功效是清热化痰，降逆止呕。黄连清热，枳实行气，竹茹、生姜化痰；陈皮、半夏、茯苓、甘草是二陈汤的药物组成，主要功效是清化痰浊。服药半月后患者热象已去，故改用温胆汤化痰开窍。所以治疗此病要以化痰为基础，兼顾其他病理因素，长期治疗。

典型病例2：李某，女，80岁，初中文化，2021年6月初次就诊，长期居住于贵州，三年前丧偶，家属诉其情绪低落，对外界环境不感兴趣，近一年来记忆力渐进性下降，表情呆滞，时长叹气，反应较以前迟缓，计算力下降，神疲乏力，舌淡苔白腻，脉弦细，患者既往高脂血症病史，MMSE评分：24分。中医辨证为痴呆前期，痰气郁结证，故选方为逍遥散合涤痰汤加减，当归15g，芍药15g，柴胡15g，茯苓15g，白术15g，甘草15g，干姜10g，天南星10g，半夏10g，橘红10g，石菖蒲10g，人参，10g竹茹10g，20剂，水煎服，日一剂。20天后复诊时患者家属表示记忆以往有所好转，反应、情绪也比以前有所好转，继续使用此方治疗。

按：患者丧偶后情绪长期低落，肝气郁结，日久气滞，肝郁乘脾，脾失健运，滋生痰湿，最终导致痰气郁结，长期如此，而见健忘、痴呆，抓住这一病机，选用逍遥散合涤痰汤加减。