中药传统丹剂现状与创新探讨

徐洋，张清波，笔雪艳,(通信作者)

1.黑龙江中医药大学(黑龙江 哈尔滨 150040)；2.黑龙江省药品检验研究院(黑龙江 哈尔滨 150088)；3.国家药监局中药质量研究与评价重点实验室(黑龙江 哈尔滨150088)

丹剂临床疗效确切，近几年仍有丹剂临床应用的报道，如文金明等使用红升丹药条治疗高位马蹄形肛瘘，总有效率达97.10%[1]；邵中兴使用红升丹治疗宫颈糜烂样改变，总有效率达98.3%[2]；吴斐等使用九一丹、八二丹治疗蛇伤溃疡，获得满意疗效[3]。但目前丹剂应用已经被限制，且原料及用具守旧，急需革新。本文将对丹药现状以及可创新之处进行论述。

1 丹药现状

目前，丹药正在日渐没落，何振中等[4]曾对中国知网中丹药相关文献进行统计，结果显示，自2001年至后来的12年中，丹药相关的发文正逐渐减少，远比不上过去之繁荣。时至今日，丹药相关的发文仍不多，且以论述其药理作用、历史渊源、临床用法者多，而涉及制备工艺、对工艺之新看法者少，仍有少数学者在论述其工艺，如张志国[5]、徐潇等[6]。笔者认为，丹药没落原因有以下8点：①炼制用具守旧且未统一；②炼制用料守旧且未统一；③封口技术落后；④烧炼缺乏先进方法标志终点；⑤去火毒之法守旧且原理不明；⑥缺乏更多指标保证成品质量；⑦缺少法规或相关标准以限制缺乏经验的丹剂临床用药者；⑧炼制原理缺乏革新。

2 炼制过程可创新之处

笔者认为，丹剂之炼制，无论从配料、用具、炼制过程、应用等均比较混乱。近年来，丹剂缺少发展，应对其炼制及应用革新。

2.1 炼制用具守旧且未统一

目前炼制用具未能统一，当前炼丹器具多为罐、碗等。亦有学者对其创新，如夏氏[7]采用钢罐替代了陶罐；宋小妹等[8]与桂东浩等[9]使用了电炉与温度计；桂东浩等[9]更是使用了自行设计的玻璃器；苏表仪等[10]创新的继华炼丹器中还有冷凝器的加入等。尽管有所革新，但这些用具与现代精密设备相比，仍是比较落后，缺乏创新。

欲保证丹药质量，炼丹用具需革新并统一。笔者认为应以现代材料制备耐高温、便于观察又适用于扩大生产规模的器具，且鉴于丹剂炼制进程需更换火候，如降法炼制白降丹需先文后武，共加热2～3h[5]，应在设备中引入程序升温技术，以改变用具守旧且未能实现炼制自动化的现状。

2.2 用料守旧且未统一

各家的配料未能达成统一，各文献均会在文中列出其配方，各家用料种类、比例等多不相同，配料为炼制过程之第一步，假使配方不能统一，就无法保证其重复性。丹剂炼制技艺多为师徒传承，不同师门其炼制技术、丹药配比不同[4]。炼制技术与用料配比不同，其标准将无法统一。

因此，笔者认为应对其用方建立标准，保证各学者炼制以及用药的可重复性，此外可对其原方作出更改，包括改进配比、加入新的原料(包括矿物类和非矿物类)，加入保护皮肤的成分等，以提升安全性，同时赋予其更多功能，或将其用以开发新药。如刘禄高等[11-12]将丹剂加入中药制成“丹底肿瘤膏”与“丹底风湿骨刺膏”，并申请了国家专利。

2.3 封口技术落后

丹剂封口过程极为重要，过去之方法多为用糊或粉封住，如取细砂、食盐加水调成泥，以此泥在锅与碗的缝隙间糊1cm厚的泥，阴干，再取粗砂、食盐加水调成泥，以此泥填满二者之间的空间[6]。方法安全性较差，缺少保障。

应以现代设备，提升密封性，对其改进，以保证炼丹成品质量，亦可保证制备者安全。

2.4 烧炼缺乏先进方法标志终点

过去之方法多为使用米粒观察终点，近代有学者采用温度计观察。笔者认为，应改进出耐高温又透明之用具，以观察至相关现象作为终点，或在设计其炼制用具时，以其相关现象作为变温程序触发条件，进一步完善炼制自动化进程。

2.5 去火毒之法守旧

丹药刺激性较强，去火毒可降低刺激性以保证用药安全。张志国等[5]在介绍白降丹操作要点中论述，去火毒常用方法有冷冻、掩埋、湿地摊于纸上24h，干燥，深色瓶子装，并指出白降丹去火毒不能水煮。

目前，需要革新出更高效方法以降低刺激性，如掩埋为过去之方法，比较落后，当前存在更多方法研究尝试。原则上，使刺激性降低之方法均具有可行性，现代发展的黑膏药之去火毒新法如酒精法、白醋法[13]等，以上方法是否适用于丹药，仍有待实验，目前丹药去火毒之原理不明，去火毒前后的成分变化亦有待研究。

2.6 原理探讨

其炼制方法为古人所创，亦有学者研究其反应原理。笔者认为，可尝试不遵循前原理，假使产物纯度符合要求，临床效果满意，则可颠覆其原理，尝试以新反应制成。宋小妹师从冯教授，曾对升法制白降丹进行研究，结果表明，相比传统降法，升法效果更好[8]。对丹药的现代药理研究，以研究HgO、Hg2+为主，如九一丹所含氧化汞解离为汞离子，与细胞呼吸酶的巯基结合，使酶失活[14]。假使升丹作用机制可等同于HgO或Hg2+，可尝试以其他反应制成HgO，将获得更高产率与纯度，亦会使炼制进程更高效、安全。

2.7 药典标准

红粉与轻粉收录在《中国药典》2020年版[15]一部中，其中红粉被归属在药材和饮片中，药典中有关于其性状、鉴别、检查以及含量测定等相关描述，含量测定项下规定HgO不得少于99%，注意项下描述本品只可外用，且不宜久用，在检查项中，包含亚汞化合物和氯化物的检查；轻粉的含量测定项下规定Hg2Cl2成分含量不得少于99%，在检查项中包含升汞、汞珠、炽灼残渣的检查，在注意项下，描述本品内服为慎用而非禁用。

目前，中国药典未收录白降丹。检查标准虽已成熟，但详细应用规范缺乏。

2.8 对应用规范并统一

2.8.1 危险性及规范必要性 丹剂刺激性极强，用法不当病情将急剧恶化，急需制定相关使用规范。出于更安全用药，多采用严格去火毒、加入稀释剂以及其他稀释用药浓度的方法。如丁晓雯等[16]论述，丹剂以水溶液、纸捻、锭剂等剂型应用，均属降低其浓度，以保证用药安全。现代药理实验同样印证了Hg2+的腐蚀性，如梁华芳等对波纹龙虾进行毒理实验，同一时间，随Hg2+质量浓度提高，死亡率亦增加[17]。孙秋雁等以昆明小鼠建立皮肤溃疡模型，并以复方红升丹散予以治疗，高剂量实验组小鼠未见好转，且出现不良症状，相继死亡3只[18]。

丹剂临床使用者多以其自身经验与古代医籍作为用药依据，存在隐患，应建立临床用药规范[19]。《医疗用毒性药品管理办法》[20]已经将如红粉、轻粉、红升丹、白降丹等列入28种毒药之中。目前，其应用亦是被严重限制，仍有患者不明其理，滥用导致悲剧。

2.8.2 中毒死亡案例 某曾有骨髓炎病史患者，医生将白降丹塞入其右侧大腿根部窦道内，患者出现异常症状，抢救无效死亡。经叶光华等[21]尸检，用药处出现溃烂，肌肉及皮肤坏死。综上分析，丹剂应用不规范将引发诸多不良后果，应用丹剂者应具备渊博的临床经验。是否应颁布相关法规或使用规范以限制未具备资格者应用丹剂值得探讨。

2.8.3 规范适应病症 丹剂应用广泛，需掌握丹剂适应病症，如九一丹适合治疗慢性皮肤溃疡、肛周脓肿、结核性窦道、尖锐湿疣等[14]，配料及稀释比例相异，临床适用症状亦不同。中医外科将疮面分为阴证和阳证，阳证可使用八二丹、九一丹，阴证选用七三丹、五五丹[22]。含汞外用中药应明确合适应用阶段及临床定位[23]。

2.8.4 规范使用剂量及建议 陈荣明等[24]经实验验证得出每次外用的九一丹、五五丹、白降丹的剂量分别不超过1.00g、0.20g、0.07g，就可以避免升、降丹药的毒副作用。并提出以下几点建议：①严格掌握适应证，避免滥用；②用药剂量要小，用量较小难以掌握，故常加入赋形剂；③换药时要清除上次残余的药物；④用药时间要尽量缩短；⑤使用升、降丹制剂时应配合使用保护肾脏的药物，运用驱汞药物以促进汞的排泄，可减轻升、降丹制剂对肾脏的毒性。

3 丹剂取代品的发展

部分学者在认识到其强烈的腐蚀性后，放弃使用丹药，开始寻求其替代品，以期更安全地用药。如“致新丹”、糜蛋白酶等，二者在外科中均具备潜力，但仍需对最佳使用条件进行开发，对患者进行长期观察，以确保不存在潜藏症状。

3.1 致新丹

李竞[25]教授研制出以菠萝蛋白酶为主要成分的“致新丹”，这种酶可以选择性溶解坏死皮肤以及肌腱，而对正常组织无损伤，但李竞教授还发现，这种酶在使用中会出现疼痛、灼烧感、红斑等并发症。狄荻等[26]对影响菠萝蛋白酶的活性进行研究，结果表明，NaCl的浓度、温度、pH值均会影响菠萝蛋白酶的活性，其活性随NaCl浓度升高而降低，在40°左右其活性最强，pH值达到11时失活。“致新丹”在临床中大规模应用前，亦需要对其最佳临床使用条件进行开发。

3.2 糜蛋白酶

李品川等[27]在糖尿病足溃疡临床治疗中，将其与红升丹进行对比，结果显示，二者均可用于糖尿病足溃疡之治疗，与之不同的是，酶的适应范围更广、副作用亦较小，值得注意的是需控制好伤口感染这一情况。张伟等[28]在伤口感染的临床治疗中，以浸有50%葡萄糖与糜蛋白酶的纱布治疗，观察组患者有效率达95.2%，明显高于对照组，表明糜蛋白酶在外科中有很大潜力。

4 讨论

综上所述，笔者提出以下几点建议：①寻求新的丹药炼制原理；②革新旧炼制用设备；③于原料中加入保护皮肤成分；④革新去火毒之法，并探究其原理；⑤统一炼丹用方、炼制设备、炼制指标；⑥引入更多检查指标以保证安全用药；⑦颁布相关标准以限制未具备资格者应用丹剂；⑧引入程序升温技术，实现烧炼自动化。

丹药作为中药的四大剂型之一，目前应用被极大限制，与其他剂型相比，发展停滞，已陷入危机，究其原因，是丹药的腐蚀性和毒性，易导致病情恶化，要求用药者具备丰富经验；复杂的制备过程、落后的制备设备、强烈的腐蚀性仍是要解决的首要问题，就丹药而言，丹药含有汞，使得临床容错显著降低；此外现代科技的高速发展，涌现了大量副作用小的可替代药物，显著降低了患者使用丹剂的意愿性与积极性，假使丹药从配料到炼制过程得以简化以及使用安全能得到有效控制，患者使用丹剂的意愿性将得到提升。丹剂发展状况不容乐观，需要更多学者参与研究，此外，需要国家予以资金支持。丹药不仅是一味有待发展的良药，亦是中华的瑰宝。