有时，简单的就是最好的！点击化学也这样证明

1 0月5日 下 午，2022年诺贝尔化学奖授予美国化学家CarolynR·Bertozzi，丹麦化学家MortenMeldal和美国化学家K·BarrySharpless，以表彰他们为点击化学和生物正交化学的发展做出的贡献。其中，Sharpless是第二次获得诺奖。

BarrySharpless和MortenMeldal将化学带入了功能主义时代，并奠定了点击化学的基础。CarolynBertozzi则将点击化学带入了一个新的维度，并开始使用它来绘制细胞图。她的生物正交反应已实现了包括促进更有针对性的癌症疗法开发的多种应用。而点击化学的出现也阐明：有时简单的答案是最好的。

2022年诺贝尔化学奖得主。图源：诺贝尔奖委员会官网

何为点击化学

自18世纪现代化学诞生以来，许多化学家都将大自然作为模仿对象。在植物、微生物和动物中发现的惊人分子结构促使研究人员尝试通过人工合成来构建相同的分子。在药物开发中，模仿天然分子通常也是一个重要部分，因为许多药物的开发灵感就来自天然物质。

数个世纪以来积累的化学知识证明了这一价值。利用开发出的复杂工具，化学家现在可以在实验室中创造出各种惊人的分子。然而，一个具有挑战性的问题是，复杂的分子必须通过许多步骤才能构建出来，而每个步骤都会或多或少产生一些不需要的副产品。为了得到目标化合物，在后续反应工艺之前，这些副产品必须被清除。而对于那些合成难度大的化学结构，原料的损失可能极大，以致反应结束后产物几乎为零。化学家经常能实现具有挑战性的目标，但采用的路线可能既耗时又昂贵。今年的诺贝尔化学奖就关乎于寻找新的理想的化学，让简单性和功能性优先。

作为滚动雪球的第一人，BarrySharpless在2001年提出了点击化学的概念，在点击化学中，分子模块能够快速有效地结合在一起。当MortenMeldal和BarrySharpless分别独立地发现了点击化学的精髓——铜催化叠氮化物-炔烃环加成反应时，雪球变成了雪崩。

具体来说，2001年，就在Sharpless教授第一次荣获诺贝尔化学奖的几个月前，他在一知名期刊上发文主张在化学中采用一种新的极简主义方法。他认为化学家们是时候停止模仿天然分子了，因为这往往使他们遭遇难以驾驭的分子合成，并且在新药研发中也构成了障碍。其中，绊脚石之一是碳原子间形成的化学键。原则上，所有生物分子都具有连接碳原子框架，生命已经演化出创造这些物质的方法，但事实证明这对化学家来说非常困难。因为，来自不同分子的碳原子之间通常缺乏形成键的化学驱动力，需要通过人工来激活它们，这种活化通常会导致许多不必要的副反应和原料损失。

Sharpless没有勉强碳原子相互发生反应，而是从已经具有完整碳骨架的较小分子开始。这些简单的分子可以通过更容易控制的氮桥或氧桥连接在一起。如果化学家选择简单的反应（分子结合在一起有很强的内在驱动力）就能避免许多副反应，同时让原料损失降至最小。

这种构建分子的稳健方法即为“点击化学”。Sharpless认为，即使点击化学不能提供天然分子的精确副本，但也有可能找到具有相同功能的分子。此外，结合简单的化学“堆乐高”可以创造出几乎无穷无尽的分子。因此他相信点击化学可以产生与天然药物具有类似功能的新型药物，并且可以在工业规模下生产。

在2001年的文章中， Sharpless列出了属于点击化学的化学反应应该满足的几个标准。其中之一是反应应该能够在氧气及廉价且环保的溶剂——水中发生。他还列举了几个已有的化学反应例子，认为这些反应实现了他提出的新理论。然而，当时还没有人知道现在几乎成为点击化学同义词的“完美”反应——铜催化的叠氮化物-炔烃环加成，这将在一个丹麦实验室中被发现。

很多时候，决定性的科学进步发生在研究人员最意想不到的时刻，Meldal就遇到了这种情况。本世纪初，他正在开发寻找潜在药物的方法。他构建了可能包含数十万种不同物质的巨大分子库，然后通过筛选，看它们中的任何一种是否可以阻断致病过程。

在此过程中，他和同事在某一天进行了一种极为常规的反应：让炔烃与酰卤反应。如果添加一些铜离子，或许还有一小撮钯作为催化剂，反应通常会很顺利。但当Meldal分析反应容器中发生了什么时，他发现了一些意想不到的事情。炔烃与酰卤分子错误的一端发生了反应，在另一端是一个称为叠氮化物的化学基团，叠氮化物与炔烃一起形成环状结构，即三唑（下图）。

三唑的化学结构非常有用，它们结构十分稳定，往往会出现在一些药物、染料和农业化学品中。由于三唑是理想的化学结构单元，研究人员此前曾尝试用炔烃和叠氮化物来制造它们，但这会导致不必要的副产物。Meldal发现铜离子可以控制反应的进行，基本只得到一种产物，那些本应与炔烃键合的酰卤也或多或少没有发生什么反应。在Meldal看来，叠氮化物和炔烃之间会发生反应很明显是不同寻常的。

当铜离子加入后，叠氮化物和炔烃的反应变得极为高效。这种反应现在被广泛应用以简单的方式将分子连接在一起。图源：诺贝尔奖委员会官网

2001年6月，Meldal在圣迭哥的一次研讨会上首次展示了他的发现。2002年，他在一本学术期刊上发表了一篇文章，表示这种反应可用于将许多不同的分子结合在一起。同一年，Sharpless也独立于Meldal发表了一篇用铜催化叠氮化物和炔烃发生反应的论文，这项研究表明叠氮化物就像一个被压紧的弹簧，其中的作用力由铜离子释放。这个过程很稳定，因此Sharpless认为它的潜力十分巨大，建议化学家使用该反应来连接不同的分子。

点击反应的简单性让它在实验室研究和工业生产中迅速流行了起来。而且，点击反应还有助于生产需要满足特定需求的新材料。例如，如果制造商在塑料或纺织品中添加了可发生点击反应的叠氮化物，那么后期更新材料就变得很简单了：或许能使原料连接可导电、获取阳光、抗菌、防紫外线辐射或具有其他理想特性的物质，还可以通过点击反应，把软化剂固定在塑料中，来避免软化剂泄漏。在药物研究中，点击化学还可以用于生产和优化可能成为药物的物质。

有许多例子都可以说明“点击反应”的强大之处。然而，Sharpless没有预料到的是，它会被用于生物领域。

图源：诺贝尔奖委员会官网

生物正交化学

20世纪90年代，当时生物化学和分子生物学正在经历爆炸性的发展。利用分子生物学的新方法，世界各地的研究人员正在绘制基因和蛋白质图谱，试图了解细胞是如何工作的。

然而，有一组分子几乎没有受到任何关注，那就是聚糖。聚糖是由多个单糖聚合而成的寡糖或多糖，通常位于蛋白质和细胞的表面。它们在许多生物过程中发挥着重要作用，例如在病毒感染细胞或激活免疫系统时。聚糖的确是一类有趣的分子，但问题是，分子生物学的新工具无法研究它们。因此，任何想了解聚糖如何工作的人都面临着巨大的挑战，只有少数研究人员准备尝试攀登这座高峰，CarolynBertozzi便是其中之一。

在20世纪90年代初，Bertozzi开始绘制一种将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖的图谱。由于缺乏有效的工具，她需要数年时间才能了解这种聚糖如何发挥功能。这让她开始思考，有没有一种更好的方法让这个过程变得容易。在一次研讨会上，她听取了一位德国科学家的讲话，这位科学家解释了他如何成功地让细胞产生唾液酸（一类九碳单糖）的一种非天然变体，唾液酸是构成聚糖的糖类之一。因此，Bertozzi开始思考她是否可以使用类似的方法，让细胞生成具有某种化学抓手的唾液酸。修饰后的唾液酸能够参与构成不同的聚糖，她就能够使用化学抓手来定位它们。例如，她可以将荧光分子连接到手柄上，然后荧光就能显示出聚糖在细胞中所处的位置。

这是一段漫长而专注的开发工作的开端。Bertozzi开始在文献中搜索可能的化学抓手和相关化学反应。这不是一件容易的事，因为抓手不能与细胞中的任何其他物质发生反应。除了将要连接到抓手上的分子之外，它必须对其他的一切物质都不敏感。她专门创造了一个术语来表达这个要求：抓手和荧光分子之间的反应必须是“生物正交”的。

简单来说，在1997年，Bertozzi成功地证明了她的想法确实有效。新的突破发生在2000年，当时她找到了一个最佳的“化学抓手”：叠氮化物。她以巧妙的方式修改了一个已知的化学反应——Staudinger反应，并使用这种方法将一个荧光分子与她引入聚糖中的叠氮化物连接起来。由于叠氮化物不影响细胞，这种化合物甚至可以被引入生物体内。基于此，她已经在生物化学领域做出了一个重要的发现。通过这些化学过程，她改良的Staudinger反应可以通过多种方式来绘制细胞图谱，但Bertozzi对此仍然不满意。她已经意识到，她使用的“化学抓手”——叠氮化物还有更多的作用。

当时，Meldal和Sharpless发现的点击化学反应在化学家中流传开来，Bertozzi清楚地认识到，她使用的抓手——叠氮化物，只要存在铜离子，就能快速点击到一个炔基上。但问题是铜对生物是有毒的。因此，她再次从挖掘文献开始，发现早在1961年就有研究表明，如果一个环状的化学结构中存在炔基，即使没有铜的帮助，叠氮化物和炔基仍然可以以一种几乎爆炸式的方式反应。这个反应会释放很多能量，使得后续的反应也能顺利进行。

当她在细胞中进行测试时，反应效果很好。2004年，她发表了无铜点击反应，命名为应变促进炔叠氮化物环加成，然后证明了它可以用来追踪多聚糖（下图）。

图源：诺贝尔奖委员会官网

这项里程碑发现也是一些更伟大发现的起点。Bertozzi一直在改进她的点击反应，以使它在细胞环境中也能发挥很好的效果。与此同时，她和很多其他的研究人员开始利用这些反应探索细胞中的生物分子如何相互作用，并以此来研究疾病过程。

Bertozzi关注的一个方向就是是肿瘤细胞表面的聚糖。因为她的研究，人们开始认识到，肿瘤表面的一些聚糖似乎可以保护肿瘤免受人体免疫系统的伤害，因为它们会使免疫细胞无法发挥功能。为了抑制肿瘤的这种保护机制，Bertozzi和同事们创造了一类新型的生物药物。他们将聚糖特异性抗体加入到分解肿瘤细胞表面聚糖的酶中。这种药物目前正在晚期癌症患者身上进行临床试验。许多研究人员也已经开始开发出针对一系列肿瘤的点击性抗体。一旦抗体附着在肿瘤上，就会注射第二个能通过点击附着在抗体上的分子。例如，可以添加一种放射性同位素，这样可以通过PET扫描仪跟踪肿瘤，也可以给予癌细胞致死剂量的辐射。

我们还不知道这些新疗法能否发挥效果，但有一件事是十分清楚的，即这些研究刚刚揭示了点击化学和生物正交化学的巨大潜力。

2001年，当Sharpless在斯德哥尔摩进行第一次诺贝尔化学奖获奖演讲时，他谈到了自己的童年深受贵格会信徒简单的价值观影响。他说：“当我开始做研究时，‘优雅’‘精巧’是化学的最高荣誉，现今‘新颖’被高度赞扬。不过，作为贵格会教徒，我最看重的是‘有用’。”这4个赞美的词都是必要的，都能公正地赞美Sharpless、Bertozzi和Meldal所奠定的化学反应基础。除了优雅、精巧、新颖和有用，他们的发现也给人类带来了极大的益处。