新冠治疗，从慌张到从容

应琛

2022年12月9日，成都市公共卫生临床医疗中心应急病区（隔离病房）。

病床整齐排列，病区内危重症患者以高龄老人为主，床头的仪器时刻监测着患者的生命体征。身穿防护服、全副武装的医生护士正忙碌着：记录病人信息、接听工作电话、备药、整理器械；检查患者的生命体征、调整呼吸机参数；帮助病人适应俯卧位呼吸、翻身、检查调整补液速度、记录患者体温……

这是今年4月末上海交通大学医学院附属仁济医院南部院区（定点医院）ICU（重症加强护理病房）内的场景。上海疫情压力最大的阶段，每日新增新冠感染者达数万，按照当时新冠病毒株的致病性，在庞大的感染者基数之上，必然有一些患者发展为重症。

当时，尽管危重病人多，但救治紧张而有序，保障好对重新冠感染者的救治，成为了打赢“大上海保卫战”的一大关键所在。

新冠疫情发生近三年，全世界的医护人员在救治中逐渐积累经验，同时，随着新冠特效药物的成功研发和应用，新冠感染者的救治从当初的慌张到今天基本可以从容应对。

新冠救治究竟发生了哪些变化？近来，中国医生总结发表了具有重要价值的新冠救治相关临床科研论文，为普通人揭开了新冠救治的神秘面纱。

2022年4月初，仁济南院转为定点医院前，医护人员转运病人。

2022年4月22日， 世界卫生组织发布针对新冠肺炎的治疗推荐，该指南中指出，对于可能发展为重症以及有极高住院风险的患者，比如未接种疫苗、高龄或免疫抑制者，唯一强烈推荐的方法就是使用奈玛特韦片/利托那韦片组合PAXLOVID。

2022年7月14日，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科叶霜主任团队和重症医学科主任皋源强强联手，在国际权威医学期刊《柳叶刀：感染病学》（影响因子71分）在线发表题为《PAXLOVID用于免疫抑制的SARS-CoV-2感染住院患者》的短论文，为临床抗新冠病毒治疗的时机、对象再添重要的新证据。

指南的建议是基于两项RCT（随机对照试验）的研究结果，两个研究共纳入3078名新冠感染者。数据显示，采用PAXLOVID治疗后，受试者的住院风险降低了85%。除了更高的防重症率，PAXLOVID比起其他同类药物有着副作用更小、方案更易于管理的明显优势。

因明确的疗效，自获得美国食品和药物监督管理局（FDA）的批准至今，PAXLOVID已经成为了医生患者的第一选择。

而上述仁济医院发表的论文是2022年上海市疫情期间的真实世界研究结果，用现实中患者的救治数据评价了PAXLOVID治疗新冠肺炎患者的疗效，为新冠肺炎患者提供更为切实的治疗措施。

《PAXLOVIDTM 用于免疫抑制的SARS-CoV-2 感染住院患者》

“前期临床试验的入组患者症状偏轻，平均年龄40岁左右，主要以吸烟、高BMI、高血压、糖尿病的患者为主，免疫受限的患者数量极少，于是我们想了解对于免疫功能低下的患者，PAXLOVID的病毒清除效果如何。”皋源表示，此外，虽然指南建议在起病或诊断5天内给药，但此次上海市新冠肺炎感染人数多，多数患者入院时感染已超过5天，“因此，我们也想了解在感染5天后给药，是否影响PAXLOVID的疗效”。

在叶霜看来，真实世界研究结果作为临床试验的有力补充，使证据更充分，更完整。

据介绍，该项研究纳入2022年4月7日至2022年5月7日收治于仁济南院的114名新冠感染患者，高龄患者（平均年龄65.87岁）远多于PAXLOVIDII期和III期临床研究的入組患者，有合并症患者高达79%，且合并症种类复杂，疫苗接种率低（26.5%），其中有35例免疫功能低下患者（30.70%）。

研究得出结论：对于那些没有接种疫苗的患者，尤其是免疫功能低下的老年患者，应在感染早期服用PAXLOVID。

“作为重症科医生，我们接触的多为重症化倾向非常明确或已经重症化的患者。其实，最好的治疗是阻止患者病情由轻转重，而不是转为重症再治疗。因此，应尽早识别高危患者，提前开展对症治疗，阻止病情进展；尤其是在群体性事件上，早识别、早治疗显得尤为重要。”皋源强调，本研究纳入的患者多为高危老年患者，极易在感染初期由轻症转成重症。

研究结果显示，PAXLOVID的使用时机与病毒的清除时间呈明显的线性相关，提示早期用药（5天内）可减缓患者的病程进展，即PAXLOVID启用越早，病毒清除越快。这为我国新冠肺炎患者的救治提供了新的证据，对临床诊疗具有重要的指导意义。

叶霜认为，风湿免疫病患者多存在免疫功能异常，使其易感病毒，更容易转成危重症。同时，危重型新冠肺炎又常出现过激的炎症和免疫反应。因此，对于免疫功能异常的新冠肺炎患者，在感染早期就将病毒清除，是阻止其反复感染，病情恶化的关键；对于存在炎症风暴的患者，则需要适时适度的抗炎治疗，“我们的工作提示了风湿免疫专业可以为抗击新冠肺炎做出专业的贡献”。

仁济医院上述研究的前提，一是仁济南院转为定点医院；二是同一时期，PAXLOVID被快速获批用于发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人新冠患者。

今年4月，仁济医院定点医院内专家集体会诊。

据了解，PAXLOVID是我国最早获批上市的新冠口服药，早在2022年2月11日，国家药监局就根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。

今年3月上海疫情暴发后，4月3日，仁济医院接到上级通知，将南部院区改建为定点医院，4月7日正式收治病人，主要收治儿童、血透、孕产妇以及有各类基础疾病的成人患者。4月18日开通ICU收治重型和危重型患者后，皋源便成为了这里的掌门。

皋源是新冠救治的“老将”，2020年新冠疫情暴发后，他就曾带领仁济“重症天团”入驻上海市公卫中心，并成为最后一支撤离的重症团队。对新冠救治在近三年中发生的变化，皋源非常了解。

2020年初，皋源带队支援上海市公卫中心参与救治新冠重症患者的第二天就接手了重症患者老陈。当天深夜，老陈紧急上了ECMO（又称“人工肺”）。在当时，新冠肺炎是一种新发疾病，大家对它的病理还没有吃透。

ECMO的运转时间长了，给老陈带来了凝血紊乱。一般情况下，可以通过补充外源性的AT3（抗凝血酶Ⅲ）来缓解，但外源性的血浆对老陈没有起到明显作用。在这一关键时刻，得益于瑞金医院王学峰主任的大力支持，他提供了一种新型的、国内此前没有的AT3，纠正了老陈的凝血功能紊乱。

但由于使用ECMO时间长达40多天，对老陈进行肌肉颤动和唤醒非常困难。在这一过程中，他的炎症反应很严重，还伴随着剧烈的呛咳。在多位专家的会诊下，终于找到了一些有效的方法，顺利地将患者完全唤醒。

入院73天后康复出院，老陈成了当年上海住院时间最长的新冠肺炎危重症患者之一，而使用ECMO的时间都超过了40天。“ECMO用了40多天，远远超出了日常救治的频率，这在平常是不可想象的。”皋源感慨地说。

基于当时人们对新冠肺炎的认识，对每一个新冠危重症患者的救治，都需要挑战现有的医疗极限，不断地突破。而到了今天，“白肺”这样的词已经很少听到，而死亡的新冠感染者多数并非死于肺部感染而是患者其他的基础疾病。

“2020年，重型病人的肺部感染较为严重，团队很多时候在努力对付患者的肺。现在，情况完全不一样了。”皋源说，奥密克戎所引发肺部严重感染的患者很少，但是该毒株传播性极强，本身有严重基础疾病的人感染后，容易发展成重型，这是现在救治工作面临的最大挑战。

4月23日下午两点，皋源和感染科、呼吸科等科室的主任一起，准时出现在了会议室里。这里，每天下午都会举行线上会诊。定点医院内的医生和母体医院的专家就在院重症患者的诊疗方案，逐一探讨，精准制定“一人一策”。

当天讨论的这位患者病情复杂，患有精神疾病，突发急性脊髓炎、横纹肌溶解、肝肾功能不全，后期又出现消化道出血，但新冠的临床症状较轻，CT显示有少许的肺部渗出。经过紧张的讨论，十余个科室的主任们共同制定了全新策略。

“类似的病人数量很大，他们的基础疾病很多，从肿瘤晚期、心血管疾病、神经系统疾病、严重的免疫系统疾病到糖尿病高血压都有，合并三种及以上基础疾病的患者超过半数，治疗起来非常复杂，需要多学科的参与，强化专科协同，一人一方案全力救治，降低病亡率。”皋源指出，相比2020年，如今在救治危重症患者时，MDT（多学科诊疗）作用更加突出。

新冠病毒不断变异，到今天，老年人无疑是感染新冠病毒后最危險的群体。不仅在中国，如何救治患新冠的高龄和合并多种基础疾病的老人，是全世界应对新冠疫情的一大挑战。

据介绍，今年上海疫情最吃紧的4月，仁济南院ICU中60岁以上的患者比例占80%以上，其中80岁以上患者占比超过30%，最高龄的97岁，几乎都有一种以上基础疾病。

除了有基础疾病，老年人群中疫苗接种率不高也是老年人成为新冠重症主要群体的原因之一。

即便是上海，老年人的疫苗接种覆盖率仍然较低。2022年5月6日，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟院士、张欣欣以及复旦大学附属华山医院张文宏在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》发表了题为《上海为应对当前COVID-19大流行中的Omicron浪潮而采取的拯救生命的努力》的文章。

文中写道，在上海580万60岁以上的人群中，接种疫苗的比例为62%，而只有38%接种了疫苗加强针。截至2022年5月4日，在503例新冠死亡病例中，只有25名患者接种了至少一剂新冠疫苗。死亡患者的疫苗接种率仅为4.97%。

针对当前疫情防控形势，国务院联防联控机制综合组今年6月公布了《新型冠状病毒肺炎防控方案（第九版）》，对防控措施进行了调整，对《公民防疫基本行为准则》也做了相应的修订。

2020 年，重型病人的肺部感染较为严重，团队很多时候在努力对付患者的肺。现在，情况完全不一样了。

最新版行为准则共有12条，其中就包括了“疫苗接种”——接种疫苗是阻断新冠病毒传播、防控新冠肺炎疫情的有效手段，有助于建立群体免疫屏障，降低感染后发生重症和死亡的风险。符合接种條件的60岁以上人群，应尽快完成全程接种并接种加强针。

当然，特效药始终被寄予厚望。

清华大学药学院院长丁胜认为，长期应对新冠病毒是要通过疫苗和药物的“组合拳”，但它们各自发挥的作用是不同的。他进一步解释，疫苗是整体应对传染病最有效的措施，它发挥的是识别病毒、预防感染的作用；而抗新冠药物则是用来治疗新冠肺炎，是提供给新冠病毒感染者的治疗选择。丁胜的观点得到了不少业内人士的认同。

早在2020年疫情发生不久，新冠疫苗和特效药的研发就在全球启动。随着研究的深入，小分子药物在治疗新冠方面显示出了独特的优势——小分子药物作用靶点可分布在细胞内或细胞外；大多数小分子药物可以口服给药；小分子药物制备工艺相对简单成熟，产量远远高于大分子生物药，成本也较大分子低；小分子药物储存、运输环境条件要求也较低，方便储存或运输。

2022年3月14日，国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，最新版指南被国内专家一致认为是科学性最强、最有效的一版指南。其中，两种特效药奈玛特韦片／利托那韦片组合包装，安巴韦单抗／罗米司韦单抗注射液被列入指南中，给临床一线医生用药指明了方向。

复旦大学博士生导师、复旦大学附属华山医院抗生素研究所副所长张菁教授参与了多个重要的抗新冠病毒新药临床研究项目，今年6月她在接受《新民周刊》采访时解读了抗新冠病毒药物在科研上的进展和进入治疗指南的情况。

据张菁介绍，世卫组织对2020年的新冠肺炎的治疗指南进行了更新，主要是基于新冠毒株变异带来的变化，“奥密克戎变异株出现后，抗病毒小分子药物越来越受到临床的重视”。

张菁进一步解释道，小分子药物一直是细菌、真菌、病毒等病原微生物感染的疾病中，成熟的、常用的一种药物，因为小分子药物靶点明确，赢得了临床医生的信赖。

进入中国第九版新冠诊疗指南的小分子药PAXLOVID其实不是一个单药，是奈玛特韦片/利托那韦片两个药物的组合。“这个设计很巧妙，一个药物针对病毒的主蛋白酶靶点，阻断病毒的复制；第二个药物抑制肝脏细胞中可以清除前一个药物的代谢酶，这样抑制新冠病毒的前一个药物分子就不会被快速代谢掉，保证它更好地发挥药效。”张菁表示。

新冠疫情发生后张菁教授参与了核酸疫苗、抗新冠病毒中和抗体包括单抗和双抗以及小分子药物早期临床研究。她表示，从历史的角度看，传染性疾病一直伴随着人类的发展，病毒在不断演变，人们需要不断地研发武器来对付病毒，在相互博弈中促进人类发展。