全甲状旁腺全切除术+自体前臂移植术治疗继发性甲状旁腺功能亢进的骨痛疗效及其与术前血清学指标的相关性

刘朝清，孙 凡，夏孝礼，袁 成，钟 晨，梁学奇，木拉提

(1.石河子大学医学院，新疆 石河子 832000；2.南阳市中心医院，河南 南阳 473000；3.石河子大学医学院第一附属医院胃肠甲状腺外科，新疆 石河子 832000)

慢性肾脏病(CKD)是一种常见的慢性病，也是一个影响全球性健康的问题，据统计，中国CKD患病率已超过10%，意味着中国将近1.2亿成年人患有肾病[1]。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是CKD患者常见及严重的并发症之一，随着CKD患者逐渐增多，透析设备不断完善、透析技术不断提高，CKD患者的生存期逐渐延长，因而SHPT患者也逐年上升。SHPT是指慢性肾脏病患者钙、磷离子平衡紊乱导致的代偿性甲状旁腺激素过度分泌及甲状旁腺代偿性增生。临床表现为骨骼、心脑血管、神经精神等多系统及多脏器病变，其中对肾性骨病导致的骨骼系统病变是主要表现之一，特别是骨痛，严重影响终末期肾衰竭引起的SHPT患者生活质量。早期一般通过低磷饮食、药物、透析等治疗可以控制患者症状及甲状旁腺激素水平，但是对于难治性SHPT常常需要外科手术干预。手术治疗方式主要有三种，分别为：甲状旁腺次全切除术(SPTX)、全甲状旁腺切除术(TPTX)和全甲状旁腺切除+甲状旁腺自体移植术(TPTX+AT)，目前较为推荐及流行的手术方式为TPTX+AT[2]。现有研究中，对于骨痛相关性研究相对较少，而本研究通过分析SHPT患者行TPTX+AT手术前后患者骨痛缓解程度和血清学检测结果，对TPTX+AT治疗SHPT的骨痛疗效进行研究，同时分析术前血清学指标与术后骨痛疗效相关性，为临床治疗方案的选择和手术时机提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象：选取2012年10月～2021年8月于石河子大学医学院第一附属医院初次行TPTX+AT治疗的50例伴有骨痛的肾源性SHPT患者作为研究对象。

纳入标准：①所有患均为慢性肾脏病所致的继发性甲状旁腺功能亢进，且内科治疗无效；②术前均有骨痛症状；③手术前后均行NRS疼痛评分；④具有手术指征患者；⑤均行全甲状旁腺切除+前臂移植术；⑥临床资料和随访完整者。排除标准：①具有手术禁忌证；②全身情况较差不能耐受手术；③患有恶性肿瘤、严重传染性疾病及造血功能障碍等；④其他原因导致的骨痛；⑤其他手术方式；⑥临床资料和随访不全者；⑦依从性差者;⑧有精神病史或家族史者。

1.2研究方法

1.2.1手术指征:参照2009年美国肾脏病基金会、改善全球肾脏病预后(KDIGO)发布的指南[3]及2016 年中国医师协会甲状腺外科委员会制定的《慢性肾功能衰竭继发甲状旁腺功能亢进外科临床实践专家共识》[4]：①临床表现：严重的骨痛、骨质疏松、肌痛、皮肤瘙痒、异位钙化等严重影响生活质量。②对内科药物(钙敏感受体激动剂、维生素D及其类似物等)治疗无效或抵抗的高钙血症(血清钙> 4 mmol/L)或高磷血症(血清磷>1.94 mmol/L)。③持续性全段甲状旁腺素(iPTH)>800 pg/ml(参考值15～65 pg/ml)。④超声检查提示至少1枚甲状旁腺增大且直径>1 cm 或最大体积>300 mm3或99mTc-MIBI显示高密度浓缩影。

1.2.2术前处理：完善相关常规检查，如：血常规、肝肾功能、电解质、甲状旁腺激素、血凝、血型等检验；甲状腺及甲状旁腺超声、99mTc-MIBI双时相显像、心脏彩超、双侧肾上腺超声、双侧颈部血管超声、头颅正侧位片、胸部正侧位片、双侧手指正斜位、骨盆正位、骨密度等检查。组织多学科会诊，主要包括超声科、核医学科、肾病科、麻醉科、心内科、手术团队、护理团队、ICU等相关科室。血液透析患者术前连续3 d均行无肝素血液透析1次。腹膜透析患者术前使用常规腹膜透析液进行透析，术后更换为正常钙浓度的腹膜透析液，并且嘱患者术前将透析液排空。术前向患者介绍NRS评分使用方法[5]。数字疼痛评分(NRS)有多个版本 ，其中目前最常用的NRS0-10版，数字从低到高表示从无痛到最痛，0分表示无痛，10分表示剧痛，由患者选择分值来量化其疼痛程度。

1.2.3手术方法：所有手术由固定手术团队完成，手术方式均为TPTX+AT。根据术前彩超及核素显像定位，按照从左下-左上-右下-右上的顺序依次进行显露切除。如果不足4枚甲状旁腺者则常规切除部分胸腺。于双侧气管旁置橡胶引流管一根，查无活动性出血，逐层闭合切口。并选取体积最小且外观相对无结节状增生的甲状旁腺，切取部分旁腺组织组织约30～60 mg，用刀切成1 mm2小颗粒滴入少量生理盐水备用，于患者非透析内瘘侧的前臂距肘窝2 cm的肱桡肌处取2 cm切口，依次逐层切开分离至肌膜，将准备好的甲状旁腺小颗粒埋于肌膜，逐层缝合切口。所有术中切除的甲状旁腺按照不同部位进行标记，最后送病理活检，切除的腺体数目以病理结果计数为准。

1.2.4术后处理：术后严密监测患者生命体征，观察患者切口引流管引流情况，有无声音嘶哑、呼吸困难、窒息、饮水呛咳、音调降低、口唇周围或手足末梢麻木感、四肢抽搐等症状。术后常规给予葡萄糖酸钙静脉泵入，葡萄糖酸钙泵入的量按照术前甲状旁腺激素水平计算：泵入的钙量(g)=术前甲状旁腺激素/100，用5%葡萄糖注射液配成50 ml微量泵泵入，根据血钙检测结果调整泵速，如血钙>1.8 mmol/L时则逐渐停用静脉泵入钙，同时口服碳酸钙D3片(钙尔奇)每3小时1粒、骨化三醇胶囊(罗盖全)晨起2粒。术后立即、1 d、3 d、7 d常规监测甲状旁腺激素、电解质等指标，若病情特殊监测更加紧密，同时行骨痛程度评分。血液透析患者术后1周行无肝素血液透析，腹膜透析患者常规行腹膜透析。术后第2～3天病情平稳后转入肾病内科进一步行透析治疗，定期由医师前往肾病内科查看患者情况，一般术后第7天电解质等稳定后可报出院，术后门诊随诊复查甲状旁腺激素及电解质等水平。

1.2.5观察指标及疗效：收集患者的一般资料，包括年龄、性别、职业、学历、原发病、透析方式、透析时间、确诊SHPT时间等。手术前后辅助检查，包括术前及术后短期(1 d、3 d、7 d)血清学指标，主要包括血清钙、磷、钙磷乘积、iPTH、碱性磷酸酶(ALP)等指标的变化。使用疼痛评分对术前、术后7 d进行骨痛评分，并计算骨痛评分改善率作为患者术后骨痛疗效指标，骨痛改善率=(术前骨痛评分-术后骨痛评分)/术前骨痛评分×100%。iPTH采用电化学发光免疫分析法检测， 正常值为16～65 pg/ml；血清生化检测使用血生化自动分析仪,血清钙、磷、ALP采用比色法,正常值:血清钙2.2～2.7 mmol/L、血清磷0.85～1.51 mmol/L、ALP45～125 IU/L。

手术成功是指术后第1天血清iPTH<60 pg/ml[6]。持续性甲状旁腺功能亢进是指术后血iPTH最低值>150 pg/ml，复发是指术后1周内iPTH<60 pg/ml，随后逐渐上升并且>150 pg/ml[7]。

2 结果

2.1一般资料：根据纳入及排除标准，最终共纳入50例SHPT患者，其中男31例(占62.00%)，女19例(占38.00%)；平均年龄为(48.6±9.4)岁；体重指数(BMI)(24.95±10.84)kg/m2；透析方式中血液透析患者有37例(74.0%)，腹膜透析8例(占16.00%)，先为腹膜透析后改为血液透析5例(占10.00%)；平均透析时间为(57.24±17.21)个月；确诊SHPT平均时间为(30.28±25.5)个月；原发病中慢性肾炎26例(占52.00%)，高血压肾病12例(占24.00%),糖尿病肾病3例(占6.00%)，多囊肾3例(占6.00%)，肝炎病毒相关性肾炎2例(占4.00%)，其他4例(占8.00%)。本研究经过本院医学伦理委员会同意。

2.2患者手术情况：纳入的50例患者中手术成功者48例，术后第1天iPTH<60 pg/ml， 2例术后第1天iPTH>60 pg/ml手术未成功，手术成功率为96.00%。SHPT患者共切除甲状旁腺腺体208枚，其中2例切除3枚(占4.00%)，41例切除4枚(占82.00%)，4例切除5枚(占8.00%)，3例切除6枚(占6.00%)，与术前高频超声及和核素显像定位检查基本相符合。肉眼见腺体均有不同程度增生。病理学检查结果提示，结节性增生44例(占88.00%)，腺瘤样增生6例(占12.00%)，伴甲状腺乳头状癌4例，术中同时行甲状腺癌根治术。具体术中情况及病理结果见图1。

2.3术后并发症：49例均未出现声音嘶哑、呼吸困难、窒息、饮水呛咳等并发症，术后平均1 w左右平稳岀院。其中1例因术后静脉泵入葡萄糖酸钙外渗导致软组织坏死。

2.4患者术前、术后第1天、术后第3天及术后第7天的血清钙、磷、钙磷乘积、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶指标比较：手术前后血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH、ALP比较，差异均有统计学意义(P<0．05)；血钙、血磷、钙磷乘积符合正态分布，各时间点两两之间比较采用单因素重复测量的方差分析。iPTH与ALP数值不符合正态分布，采用多个相关样本非参数检验即Friedman检验。见表1。

表1 SHPT患者行TPTX+AT手术前后各项生化指标比较

2.5术前与术后第7天骨痛NRS评分比较：术后第7天骨痛NRS评分明显低于术前，两者比较差异具有统计学意义(P<0.01)。见图2。

图2 手术前后骨痛NRS评分比较

2.6术前血清学等指标与术前痛NRS评分及术后骨痛疗效(骨痛NRS评分改善率)相关性分析:术前骨痛NRS评分与术前血iPTH、ALP、Ca、钙磷乘积水平呈正相关，与术前血磷水平无相关性，即术前血iPTH、ALP、Ca、钙磷乘积越高，术前患者骨痛越明显，术前血磷水平与骨痛无关；术后骨痛疗效与术前血iPTH、ALP、Ca、钙磷乘积水平呈负相关，与术前血磷水平无相关性，即术前血iPTH、ALP、Ca、钙磷乘积越高，手术后骨痛疗效改善率越低，骨痛疗效越差，而术前血磷与术后骨痛疗效无关。控制了iPTH对钙、磷的影响后，对术前骨痛及骨痛疗效与血钙、血磷进行偏相关分析，结果提示术前血清iPTH、ALP与术前骨痛呈正相关性，与术后骨痛疗效呈负相关性，见图3、图4。术前血钙、血磷与术前骨痛及术后骨痛疗效相关性比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者年龄、透析方式、透析时间及确诊时间与术前骨痛及骨痛疗效均无相关性(P>0.05)。

图3 术前NRS评分与血清iPTH与ALP水平相关性

图4 术后NRS评分与血清iPTH与ALP水平相关性

3 讨论

SHPT早期临床症状不明显，但随着病情的进展，长期高水平甲状旁腺激素(PTH)的刺激，会导致破骨细胞活跃，溶解破坏全身骨质，骨钙入血，特别是四肢大关节等部位，造成不同程度的骨痛、骨质疏松、骨骼畸形等[8]。因此骨痛也成为肾源性SHPT患者就诊的主要原因之一。据Christopher等报道[9]，在研究的90例患者中，骨痛患者占95.6%。可见骨痛是一个严重影响SHPT生存质量的重要问题，必须引起临床医师的重视。

在SHPT患者早期，可通过口服药物(西那卡塞等)控制患者骨痛等症状，但是难治性SHPT仍靠手术治疗。甲状旁腺增生的病理类型可分为以下四种[10]：弥漫性增生、早期弥漫性结节性增生、结节性增生和单一的结节性腺体。当发展为结节性增生时，SHPT患者可能对药物治疗敏感性降低，甚至不敏感，这个时候就需要外科手术治疗[11]。本研究中的患者均为经肾病内科药物治疗无效后行手术治疗，这也解释了为何本研究中术后患者腺体病理类型只有结节性增生和腺瘤样增生。

经过很多学者的不懈努力，手术方式不断改进与提高，目前手术方式主要有三种。Stanbury等在1960年首次提出甲状旁腺次全切除(SPTX) ，该手术降低了术后低钙血症的发生率，但由于保留的甲状旁腺发生增生，继而导致复发率增加[12]。为了降低复发率，1967 年Ogg等首次提出了TPTX ，这种手术方式虽有效降低了术后复发率，但术后低钙血症的发生率却大大增加[13]。为了兼顾上述两种手术方式的优点，降低术后复发率、低钙血症发生率等因素，1977 年，Wells 等人首次提出了TPTX+AT[14]。相关文献[15]报道，TPTX+AT可提高慢性肾病患者的生活质量，减少继发性甲状旁腺功能亢进症的复发，即使术后复发，增生甲状旁腺也方便手术切除，因此TPTX+AT成为目前比较流行及推荐的手术方式[16]。相关研究已证实，不管是何种手术方式，甲状旁腺切除术后血钙、磷、钙磷乘积、甲状旁腺激素水平、碱性磷酸酶等血清学指标较术前明显改变，骨痛等症状明显缓解[17]。本研究为回顾性研究，通过查询病例系统共收集50例行PPTX+AT的SHPT患者的术前、术后第1天、第3天、第7天的生化指标及患者骨痛评分，分析发现血清钙、磷在术后呈现进行性下降的趋势。与已有研究不同的是，本研究中患者术后7 d内并未出现严重低钙血症，甚至部分患者术后第1天血钙高于术前，考虑是由于术后常规静脉泵入葡萄糖酸钙有关。因此建议术后可根据术前血清甲状旁腺激素常规静脉泵入葡萄糖酸钙，同时根据术后血钙来调节泵入的钙量，并逐步改为口服钙剂，这样能够明显降低术后低钙血症的发生率。甲状旁腺激素水平较术前明显下降，术后7 d内呈现出先下降再上升的趋势，大约在术后第3天，甲状旁腺激素水平最低，继而再次上升。术后 ALP 呈现明显的先升后降趋势，这与乔楠等报道[18]相同，说明行 PTX 可以通过调节骨代谢使 SHIPT患者的骨破坏得到控制。骨痛症状在术后明显缓解，术后第7天骨痛NRS评分明显低于术前，两者比较差异具有统计学意义(P<0.01)。总体而言，TPTX + AT能够有效降低患者血清iPTH、Ca、P等水平，明显缓解骨痛症状，说明TPTX+AT治疗SHPT患者短期效果显著，这与之前研究[19]基本一致。

在进行术前骨痛与血清学等指标相关性分析时发现骨痛与血清iPTH呈强相关性。与术前ALP也呈强相关性，这一发现与另一项研究一致，该研究在分析骨质疏松症患者的背痛时发现了类似的结果[20]，与血Ca呈弱相关性。上述结论与相关文献[21]报道一致，但是在研究中发现SHPT骨痛与iPTH、ALP呈中等正相关。可能与样本量不同有关，且只研究了35例患者，有待进一步扩大样本量来证实或者反驳该结论。

目前对于术前血清学等指标对骨痛疗效相关性研究较少，本研究将术后骨痛改善率作为术后骨痛疗效，进而与术前血清学指标、年龄、透析时间等行Spearman相关性分析，发现术后骨痛疗效与术前血iPTH、ALP、Ca、钙磷乘积水平呈负相关，其中与术前血iPTH、ALP呈中等度负相关，与血Ca、钙磷乘积水平呈一般强度负相关性，与术前血磷水平、年龄、透析时间、透析方式、确诊SHPT时间等无相关性。因iPTH调节钙磷水平，升高血钙，降低血磷，当控制了iPTH对钙、磷的影响后，对术前骨痛及骨痛疗效与血钙、血磷进行偏相关分析，结果提示术前血钙、血磷与术前骨痛及术后骨痛疗效相关性无统计学意义。

综上所述，术前血iPTH、ALP与术前骨痛呈正相关，而与术后骨痛疗呈负相关。即术前血清iPTH、ALP越高，患者术前骨痛越明显，而手术后骨痛疗效越差。故建议对伴有骨痛的SHPT患者如果以内科药物治疗应早期积极行手术治疗，有利于提高患者术后骨痛短期疗效。本研究观察到ALP与骨痛之间存在相对较高的相关性。但是遗憾的是只对短期疗效进行了分析，期待更进一步的研究，随访记录患者远期疗效，从而得出更加全面、严谨的结论。