早产儿视网膜病变患儿治疗后屈光状态的改变

尹雪，杨晖，傅征，魏熙翔，熊薇薇，李秀婷

(厦门市儿童医院眼科，福建 厦门 361000)

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)是一种主要发生于未成熟儿和低出生体重儿，进行性视网膜血管异常生长、病理性新生血管生成的致盲性眼病。大部分ROP可在母体外继续发育到自然退化，但对高危阈值前期及阈值期 ROP需进行治疗[1]，目前常见的治疗方式包括视网膜光凝术及抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物玻璃体内注射术[2]。然而这两种治疗方法对于患儿屈光度的影响说法不一[3‐6]。有研究[3‐4]发现经光凝术治疗后的ROP患儿发生近视及高度近视的概率增高，也有研究[5‐6]发现玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗与视网膜激光光凝治疗均可引起屈光不正，且两者发生率没有显著差异。本研究旨在探讨不同治疗措施对ROP患儿屈光发育的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

采用回顾性分析。纳入2019年1月至2020年12月厦门市儿童医院住院治疗并成功的ROP患儿72例(127只眼)。所有患儿于检查前双眼用0.5%托吡卡胺(美多丽，日本参天)充分散瞳，0.4%盐酸丙卡因表面麻醉后置开睑器，使用三代广角数码视网膜成像系统(RetCam III，美国)和间接检眼镜进行眼底筛查。根据《中国早产儿视网膜病变筛查指南(2014年)》[7]进行分区分型。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，经过厦门市儿童医院临床研究伦理委员会批准，取得对象监护人的知情同意并签署知情同意书。

按治疗方式分为三组。纳入标准：以纤维增殖为主的II区3期ROP，经单次激光光凝治疗后视网膜血管的发育趋于正常，临床症状消失的患儿为激光组(25例41眼)；AP‐ROP、I区病变、伴plus的II区或III区病变，经单次玻璃体腔注射抗VEGF药物后视网膜血管的发育趋于正常，临床症状消失的患儿为注药组(23例38眼)；不伴plus的II区或III区2期病变，经随访观察病变逐渐消退，血管发育到周边的患儿为自然消退组(24例48只眼)。

排除标准：1)单次治疗后病变未能控制，再次补充治疗者；2)病变进展为4期或以上者；3)屈光间质不清无法行视网膜检影验光者；4)同一患儿，一只眼睛行激光光凝，另一只眼睛行玻璃体腔注药者；5)有其他器质性眼病，接受其他眼部治疗者。

1.2 方法

激光组：患儿行全身麻醉，光凝手术在暗室下进行。采用光太SUPRA810半导体激光光凝机，在+28D透镜辅助的双目间接检眼镜直视下进行光凝术。激光能量为80～120 mV，曝光持续时间0.2 s，在瞄准光指引下行视网膜无血管区激光光凝，对于周边网膜无血管区，采用巩膜压迫器压迫眼球巩膜辅助操作。激光光凝的范围：嵴上到锯齿缘之间视网膜无血管区。术后卡波姆眼用凝胶包眼。

注药组：所有患儿监护人均被充分告知抗VEGF药物(雷珠单抗和康柏西普)的作用原理、治疗详情及潜在风险，由其自行选择药物种类，并签署知情同意书。治疗前妥布霉素滴眼液(托百士，美国爱尔康)滴眼3 d，患儿行全身麻醉，常规消毒铺巾，聚维酮碘局部消毒，用30G针头1 mL注射器抽取10 mg/mL药物0.025 mL于角膜缘后1.5 mm平行于眼轴方向穿刺注射，并妥布霉素地塞米松眼膏(典必殊，美国爱尔康)包眼并使用妥布霉素滴眼液7 d。

所有患儿分别于治疗前(因C组无需治疗，故C组未采集此期数据)、治疗后1个月(C组为矫正胎龄40～44周)、4个月、7个月和1年开始进行睫状肌麻痹后检影验光。检查前双眼用0.5%复方托吡卡胺滴眼液点眼4次，共计40 min后进行验光，0.4%盐酸丙美卡因表面麻醉后置开睑器，护士固定患儿头部保证眼球正位，由同一验光师在暗室中进行带状光检影并记录屈光状态。

1.3 统计学处理

用等量有效球镜(SE)作为评价指标，SE=球镜度数+1/2散光度数。SE≥-0.50D认为近视。采用SPSS 24.0统计软件行统计学分析，正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，计量资料采用个数(n)表示，组间比较采用独立样本t检验，三组屈光状态采用LSD多重分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患儿一般情况比较

与自然消退组比较，光凝组、注射组出生胎龄和出生体重差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 三组患儿一般情况比较Table 1 General situation of infants in three groups

2.2 各组患儿屈光状态比较

治疗前，激光组和注药组球镜度和等效球镜度差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后1、4、7、12个月，三组患儿的球镜度和等效球镜度的差异有统计学意义(P＜0.05；表2，3)。

表2 三组患儿球镜度比较Table 2 The sphere of infants in three groups

表3 三组患儿等效球镜度比较Table 3 Spherical equivalent of infants in three groups

治疗后不同时期三组球镜和等效球镜行LSD检验，结果显示：B注药组的球镜和等效球镜小于自然退化组及激光组，而自然退化与激光组的球镜和等效球镜差异无统计学意义(P＞0.05，表4)。

表4 三组患儿球镜和等效球镜LSD多重分析Table 4 LSD multiple analysis of sphere and spherical equivalent in three groups

治疗后12个月时各组近视发生率分别是2.4%(1/41)、7.8%(3/38)和2.0%(1/48)，差异无统计学意义(P=0.356)。各组患者随访中未发现高度近视及高度散光。

3 讨论

ROP患儿过早脱离母体子宫环境，其眼球发育及正视化过程受外界影响较大，导致屈光不正发生风险高[8]。ROP即使经过自然消退或经过临床干预后视网膜血管发育恢复正常，其视网膜功能障碍仍持续存在，也会导致屈光不正，以近视更为突出[9‐10]。

有研究[11‐12]表明：视网膜激光光凝较玻璃体腔注药更易导致ROP患儿术后出现近视和高度近视，考虑可能和激光损伤周边视网膜，造成周边视野形觉剥夺有关。但也有学者[13‐14]对比视网膜光凝术后与玻璃体腔注射抗VEGF药物术后屈光发育的结果发现：两组患儿近视发生率无显著差异。而本研究中激光组与注药组、自然消退组近视发生率无明显差别，考虑可能是因为激光组病例纳入标准为：单次激光光凝治疗的以纤维增殖为主的II区3期ROP，无ROP I区病例，且激光范围小以减少破坏周边视野；激光治疗组使用的是180nm的红外光。有研究[15]表明激光治疗的ROP患儿的近视化进程与使用的激光类型和受累区有关，红色激光比二极管激光会引起较少的近视化[16]，而发病在I区的患儿比在II区的患儿有更大的近视化概率[17]。

本研究发现玻璃体腔内注药后ROP患儿的球镜和等效球镜小于自然退化及激光术后的患儿。按照眼球正视化规律来预测，经玻璃体腔注射抗VEGF药物的ROP患儿将来在学龄期更易发生近视。这一现象的机制目前尚不明确，可能和眼球发育相关。新生儿眼球的生物学发育指标正常依赖于玻璃体腔一定浓度的VEGF以及VEGF诱导的某些信号通路表达[18‐19]，但是玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗可能一定程度抑制了ROP患儿玻璃体腔VEGF的浓度，从而产生了对眼球生物学发育指标相关生长因子、眼球生长发育相关信号通路的影响，导致玻璃体腔注射抗VEGF 药物治疗后ROP患儿正视化加快，屈光度减少[20‐21]。

本研究结果显示经不同治疗措施的ROP患儿近视发生率无明显差异，但是经玻璃体腔注射抗VEGF药物的ROP患儿正视化进程更快。本研究的局限在于单中心研究，样本量较少，容易出现偏差，注药组没有将注射雷珠单抗和注射康柏西普患儿进一步分组，无法判断不同抗VEGF类药物对于患儿屈光度的影响。且随访时间较短，缺乏幼儿期及青少年期的屈光状态，无法比较远期的屈光状态。

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