乳癌组织雄激素受体表达及其对预后的预测价值

田涛 孙腾 王海波

[摘要] 目的 分析乳癌組织中雄激素受体（AR）的表达与病理特征的关系，探讨AR对乳癌预后的预测价值。

方法 收集接受手术的144例乳癌病人的临床病理资料，评估AR阳性表达与各参数之间的关系，并用Log-rank检验和Kaplan-Meier生存分析方法分析其对无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的影响。

结果 144例乳癌病人中AR阳性85例（占59.0%），临床分期Ⅲ期病人较Ⅰ～Ⅱ期病人AR阳性率低（χ=5.479，P<0.05），雌激素受体（ER）阳性病人较阴性病人AR阳性率高（χ=12.398，P<0.01）。生存分析结果显示，AR阳性病人DFS和OS明显优于AR阴性病人（χ=8.345、10.154，P<0.01）。Cox多因素回归分析显示，肿瘤直径、淋巴结浸润、ER阳性、Ki-67表达是病人DFS的独立预测因素（Wald=5.891～14.817，HR=1.517～2.494，P<0.05），年龄、淋巴结浸润、肿瘤直径、ER表达及Ki-67表达是OS的独立预测因素（Wald=6.130～14.547，HR=1.616～2.255，P<0.05）。

结论 乳癌组织中AR高表达，但其不是乳癌病人预后的独立预测因子。

[关键词] 受体，雄激素；乳房肿瘤；预后；病理学，临床

[中图分类号] R737.9

[文献标志码] A

[文章编号] 2096-5532（2022）05-0698-05doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.112

[开放科学（资源服务）标识码（OSID）]

[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220622.1621.006.html;2022-06-24 10：58：57

EXPRESSION OF ANDROGEN RECEPTOR IN BREAST CANCER TISSUE AND ITS VALUE IN PREDICTING PROGNOSIS

TIAN Tao， SUN Teng， WANG Haibo

（Breast Disease Diagnosis and Treatment Center， Qingdao University Affiliated Hospital， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the association of androgen receptor （AR） expression in breast cancer tissue with clinicopathological features and the value of AR in predicting the prognosis of breast cancer.

Methods Clinicopathological data were collected from 144 breast cancer patients who underwent surgery to analyze the association between AR expression and va-rious clinicopathological features， and the Log-rank test and the Kaplan-Meier survival analysis were used to investigate the in-fluence of AR expression on disease-free survival （DFS） and overall survival （OS）.

Results Among the 144 patients， 85（59.0%） were positive for AR. Stage Ⅲ patients had a significantly lower AR positive rate than stage Ⅰ-Ⅱ patients （χ=5.479，P<0.05）， and the estrogen receptor （ER）-positive patients had a significantly higher AR positive rate than ER-negative patients （χ=12.398，P<0.01）. The survival analysis showed that the AR-positive patients had significantly better DFS and OS than the AR-negative patients （χ=8.345，10.154;P<0.01）. The multivariate Cox regression analysis showed that tumor diameter， lymph node invasion， ER positivity， and Ki-67 expression were independent predictive factors for DFS （Wald=5.891-14.817，HR=1.517-2.494，P<0.05）， and age， lymph node invasion， ER expression， and Ki-67 expression were independent predictive factors for OS （Wald=6.130-14.547，HR=1.616-2.255，P<0.05）.

Conclusion AR is highly expressed in breast cancer tissue， but it is not an independent predictive factor for the prognosis of breast cancer patients.

[KEY WORDS] receptors， androgen; breast neoplasms; prognosis; pathology， clinical

2020年，乳癌发病率已超过肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤，我国乳癌发病率也呈现出逐年增长趋势。近年来大量研究结果表明，雄激素受体（AR）与乳癌之间存在密切联系。AR是一种类固醇激素核蛋白，活化后的AR可以二聚体形式与细胞中的雄激素反應元件结合，对靶细胞产生调控效应。临床研究也证实，乳癌病人AR表达与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）密切相关，AR可能会成为乳癌治疗的潜在靶点。本研究通过分析乳癌组织AR表达与病人临床病理特征及中远期预后的相关性，探索乳癌预后的判断指标，为乳癌临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2011年1月—2014年12月，收集在山东省曹县人民医院普外科行手术治疗的144例乳癌病人的临床病理资料。纳入标准：①年龄18～79岁；②首次诊断为原发性乳癌，且经病理检查证实；③均行手术治疗，而且标本符合设计要求并保存于病理科； ④术前病人均未接受化疗；⑤临床、病理、影像学资料完整；⑥术后接受系统随访。排除标准：①伴随其他类型的原发恶性肿瘤；②围手术期死亡病例；③因肿瘤相关的胸膜炎、恶性胸腔积液等行急诊手术的病人；④男性乳癌病人。

1.2 研究方法

病理诊断由2名病理医师共同完成。AR、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）及Ki-67检测采用免疫组化方法，观察细胞各指标阳性染色比例和染色强度。AR表达根据全片的染色强度及染色细胞数进行评价，于高倍镜下选择4个视野进行计数。①阳性细胞率计分：0～10%、11%～50%、51%～75%、＞75%分别计为1、2、3及4分；②染色强弱程度计分：阴性染色、弱染色、中等强度染色、强染色分别计为1、2、3及4分。计算免疫组化积分（免疫组化积分=阳性细胞率计分×染色强弱程度计分），积分≤4分为阴性表达，＞4分为阳性表达。ER及PR以细胞核阳性细胞≥1%为阳性，以≥20%的肿瘤细胞核染色阳性为Ki-67指数高表达。HER2结果判读标准为：（-）或（+）为HER2阴性（HER2－）;（+++）为HER2阳性（HER2+）;（++）为HER2可疑阳性，需结合荧光原位杂交结果进一步判读。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料结果采用±s形式表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料比较采用χ检验。采用Cox比例风险回归模型中的逐步回归评价进行多因素预后分析，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。以P<0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 研究对象一般特征

本文研究纳入的144例乳癌病人年龄32～76岁，平均（52.2±8.8）岁；76例（52.8%）诊断时处于绝经前。组织学类型中浸润性导管癌95例，浸润性小叶癌23例，黏液癌15例，浸润性微乳头状癌11例。肿瘤直径≥2 cm者占70.8%，有淋巴结浸润者占54.1%。临床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期比例分别为20.1%、43.1%、36.8%。分子分型Luminal A型病人占22.9%，Luminal B型病人占51.4%，HER2过表达型病人占6.3%，三阴型乳癌（TNBC）病人占19.4%。组织学分级G1、G2及G3的比例分别为18.0%、64.6%及17.4%。

2.2 AR表达与乳癌临床病理特征的关系

AR阳性病人占总体病人的59.0%，临床分期Ⅰ～Ⅱ期病人的AR阳性表达率较Ⅲ期高（χ=5.479，P<0.05），肿瘤直径＜2 cm病人AR表达阳性率较≥2 cm病人高（χ=5.357，P<0.05），ER表达阳性病人AR阳性率较阴性病人高（χ=12.398，P<0.01），淋巴结有浸润病人AR表达阳性率较无浸润病人高（χ=4.221，P<0.05）。不同年龄、组织学分级、神经脉管侵犯、PR表达、Ki-67指数、HER2表达病人AR表达比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 AR表达与乳癌预后的关系

生存分析显示，AR阳性组病人DFS及OS均高于阴性组（χ=8.345、10.154，P<0.01）。见图1、2。而肿瘤大小、临床分期、淋巴结浸润、分子分型、ER表达、HER2表达及Ki-67表达与DFS及OS有关（χ=6.238～18.387，P<0.05）。见表2。采用Cox比例风险回归模型分析乳癌病人DFS及OS影响因素，采用逐步向前法纳入单因素分析结果中P<0.05的指标，结果显示肿瘤大小、淋巴结浸润、ER表达、Ki-67表达是病人DFS的独立预测因素（Wald=5.891～14.817，HR=1.517～2.494，P<0.05）；年龄、淋巴结浸润、肿瘤直径、ER表达以及Ki-67表达是OS的独立预测因素（Wald=6.130～14.547，HR=1.616～2.255，P<0.05）。见表3、4。

3 讨 论

AR是一种类固醇激素核蛋白，在乳癌细胞中高表达，已经成为乳癌诊断的重要指标。长期的性激素暴露是乳癌的重要致病因素。目前，ER、PR在乳癌预后和内分泌治疗靶点方面的价值已明确，但AR在乳癌预后方面的价值仍有不同的观点。KIM等研究显示，转移性乳癌OS延长与较高水平的AR表达有关。JALALY等认为AR阳性表达病人具备更好的预后。也有研究发现，AR呈高表达时病人预后差。有研究认为乳癌病人较差的预后与AR过表达间的关系需要进一步的研究。相关文献报道，乳癌病人AR阳性表达率高达35%～70%。本文研究结果顯示，AR表达阳性率达到59.0%，AR在ER阳性的乳癌病人中表达阳性率为69.1%。王淑彬研究显示，乳癌组织AR的表达阳性率达到77.7%，高于本文结果。原因为其对AR判定标准与本文不同，未对染色程度进行判断，因此所得的阳性率也相对较高。尽管不同研究对AR阳性诊断标准存在不同，但AR在乳癌中广泛表达得到了多数研究的肯定。

本文研究显示，AR与乳癌临床病理参数关系密切，ER阳性乳癌病人AR阳性率相对较高，但与PR、HER2及Ki-67表达无显著相关性；多因素分析显示，AR表达阳性不是病人DFS及OS的独立预测因素。本文根据免疫组化检测指标将乳癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过度表达型及TNBC，在不同分子分型乳癌组织AR表达水平不同。有研究显示，AR在原发性乳癌病人中阳性表达率可达到72.9%，其中AR与ER同时表达占65%；约有60%的HER2阳性亚型表达AR；而TNBC中AR表达阳性率仅有10%～35%。本文研究中TNBC的AR表达率为39.3%；Lumi-nal A型、Luminal B型AR表达率分别为66.7%、62.2%，二者均超过60%，但二者差异没有统计学意义，原因可能是研究样本量较少。相关研究认为，ER与AR同时表达提示较好的预后。目前，AR与乳癌病人临床病理特征的关系已经得到了较为广泛的肯定，即AR表达阳性率越高肿瘤侵袭性越低，这种效应在ER阳性的乳癌病人中更为显著，但AR表达对乳癌病人中远期预后的影响还存在争议，且对不同分子亚型乳癌病人预后的影响存在显著不同。PARK等采用Cox风险比例回归模型分析AR表达对乳癌预后的影响，结果显示AR表达与病人OS相关，ER和AR同时阳性表达的病人生存期更长；接受过抗肿瘤治疗的ER阳性乳癌病人中，AR表达阳性的病人具备更好的预后。本文研究显示，AR阳性表达提示肿瘤侵袭性低；生存分析显示，AR阳性病人具备更长的DFS与OS；但多因素Cox分析显示其不能作为病人预后的独立预测因素。因此，尽管AR表达阳性尤其是ER与AR同时表达阳性的病人具备更长的DFS与OS，但病人中远期预后主要受年龄、ER表达、淋巴结浸润、T分期等因素影响，AR表达与预后的关系实际为假关联，即AR表达阳性可提示肿瘤侵袭性降低，病人具备更好的预后，但并非决定性因素。

AR与ER阳性乳癌病人预后的相关性也受AR表达水平的影响。VENEMA等研究表明，在HEＲ2过表达型乳癌病人中，高AR mRNA水平与不良预后有关。RANGEL等对ER阳性乳癌病人研究显示，AR/ER＞2的病人OS与DFS均显著缩短，提示AR过表达可导致预后不佳，主要原因可能与AR介导的乳癌细胞增殖及内分泌治疗耐药相关。即一方面AR的过表达可以促进乳癌细胞增殖，另一方面其可通过多种机制诱导病人对内分泌治疗方案出现耐药，导致病人对治疗反应性降低，复发及死亡风险相应上升。ALESKANDARANY等研究显示，在AR（+）/ERα（-）的乳癌中，AR可发挥与ERα类似的作用，促进肿瘤增殖，成为致癌因子，导致较差的预后。因此，AR在不同分子亚型的乳癌病人中可能扮演不同角色，且其与肿瘤预后的相关性受AR表达的影响，需结合肿瘤分子表达特征及AR表达情况具体分析。

综上所述，AR在中国人乳癌中表达率较高，且AR表达可预示更好的远期预后，但不是病人预后的独立预测因子。AR对病人预后的影响需根据亚型及其表达量进行进一步研究。

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（本文编辑 黄建乡）