脂溢性角化病的非手术治疗进展

胡中柱 雷铁池

武汉大学人民医院皮肤科，武汉 430060

脂溢性角化病（seborrheic keratosis，SK）俗称“老年斑”，临床多表现为边界清楚的淡褐色斑疹或扁平丘疹，表面光滑或略呈乳头瘤状。病理常分为角化过度型、棘层肥厚型、克隆型、腺样型、色素型、激惹型。已证实，衰老和紫外线累积照射是其独立的促发因素，酪氨酸激酶型成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）突变、人表皮角质形成细胞（keratinocyte，KC）抑癌基因P16和转录因子P63高表达、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）持续活化、鸟嘌呤脱氨酶水平上调、大麻素受体I-干细胞因子-肥大细胞相互作用以及淀粉样前蛋白（amyloid proprotein，APP）过表达等多种机制参与发病［1-4］。除手术外，无创或微创的非手术治疗手段如外用药物、光动力、高频聚焦超声、高压氧、纳秒脉冲电场以及火针等也能较好清除SK皮损，现综述如下。

外用药物

1、细胞毒性或腐蚀性药物

主要包括5氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、三氯乙酸（trichloroacetic acid，TCA）、硝 酸 锌 复 合 溶 液（nitrizinc complex，NZCS）和羟基酸，后者包括果酸和水杨酸。

5-FU是一种烷化剂，可作为尿嘧啶核苷酸类似物而掺入合成的RNA和DNA中，外用治疗恶性皮肤肿瘤的证据等级最强［5］。很早报道单独应用5-FU治愈头部巨大SK，近两年还发现含10%水杨酸、0.5%5-FU的复方溶液能再次成功清除腹部多发SK皮损，说明外用5-FU也能有效治疗良性肿瘤［6］。尽管5-FU治疗SK并非首选，但它对KC有抗增殖作用，还能改善皮肤光老化，值得再探索［5］。

TCA可直接腐蚀至真皮浅层和使角蛋白发生变性，80%TCA溶液单独应用即能有效清除角化过度型SK［7］。较低浓度果酸能降低KC黏附性，高浓度（50%以上）时有角质溶解活性，它们都能对皮肤发挥化学剥脱作用［8］。因此，配方含TCA和果酸的化学换肤术一直被改进并沿用至今［9］。

NZCS不仅含有硝酸、锌、铜等无机酸盐，还含有乙酸、乳酸和草酸等有机酸，它们共同作用并可控性地使蛋白质快速变性，使组织产生凝固、脱色和腐蚀作用，因而很早就被用于治疗SK［10］。Tribó等［11］利用NZCS能达到清除80%皮损的临床效果，安全有效且耐受良好。

综上，细胞毒性药物、有机酸、无机酸盐治疗SK历史悠久，新药、新配方还在不断被临床尝试。

2、促细胞凋亡药物

已知过氧化氢（H2O2）能诱导KC产生活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）、导致脂质过氧化和DNA损伤，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。浓度超过10%时易穿透角质层，使表皮KC内瞬间产生大量羟自由基，影响Stat3、ROS-JNK-p53、HIF1等信号通路，激发氧化应激并造成固有抗氧化系统的破坏，介导表皮细胞凋亡或坏死［12-14］。由于它对黑素细胞（melanocyte，MC）活性影响小，色素减退罕见，美国食品药品监督管理局已批准40%H2O2制剂治疗SK［15］。后来发现，30.0%、32.5%浓度的H2O2亦能成功地清除SK皮损，无严重不良反应［16-17］。

与H2O2类似，较高浓度双氯芬酸可增加胞内ROS，诱导细胞DNA断裂并促发凋亡，还能阻断环氧合酶2、减少血管生成、抑制细胞增殖］，1%和3%浓度双氯芬酸凝胶已成功运用SK治疗［18-19］。该类药物尽管都能促进细胞凋亡而清除皮损，还有对浓度要求不苛刻、安全性较高等共同特点，但作用机制仍有不同。

3、维生素类似物或衍生物

维甲酸（retinoicacid，RA）是维生素A衍生物，能结合DNA影响细胞增殖、分化、凋亡、血管生成，改善上皮细胞异常角化，从而发挥治疗作用［20］。动物实验证实，载全反式RA微针贴片能诱导基底层KC增殖并加速角质层代谢，临床证实0.025%维A酸霜清除SK的有效率随用药时间延长而明显提高［21-22］。

维生素D对调节表皮增殖和分化也发挥重要作用，特别是其活性形式1，25（OH）2D3能促进KC胞膜形成同时抑制其增生［23］。皮肤科常用的维生素D类似物主要有卡泊三醇，国内有报道0.005%卡泊三醇软膏治疗SK有效率达到64.4%［24-25］。

总之，维生素D类药物与RA都通过影响基底细胞增殖、分化和促进KC凋亡清除SK皮损，具有用药方便、毒性小等优点，但过程漫长需要数周或更长时间。

4、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）抑制剂

SK皮损形成与FGF/FGFR3激活有关，成年机体的KC受FGF/FGFR信号调节［26］。FGFR3本来就与胞外的硫酸化糖胺聚糖（sulfated glycosaminoglycan，SG）亲和力较强，容易形成FGFR3-SG复合物，当FGF再与之结合后即能增强KC细胞增殖，有利于SK皮损形成。羟苯磺酸盐则能充当FGF抑制物，干扰FGF-FGFR3-SG复合物的形成，影响信号传导从而促使KC凋亡［27-28］。Cuevas等［27-28］外用羟苯磺酸乳膏6个月成功清除患者面部SK皮损。

然而，MC的增殖和存活也被FGFs等信号分子控制，保护皮肤免受紫外线损伤，长期外用此类药物是否会诱发色素异常不良反应未知。

光动力疗法

盐酸氨基酮戊酸光动力疗法（aminolevulinic acid photodynamic therapy，ALA-PDT）是常见的疗法之一。ALA-PDT既能保护紫外线损伤的细胞DNA从而抑制皮肤老化，又能激活Socs1/3大量生成、阻断JAK信号通路进而抑制角质形成细胞的增殖和角化［29-30］。ALA-PDT产生的活性单态还能促进浅表皮肤肿瘤细胞的凋亡和坏死，特别适合于巨大、头顶耳廓等特殊部位、合并癌变等手术不能切除的SK［31-33］。尽管该疗法费用比较昂贵、治疗过程稍繁琐，其抗衰老、抗增殖能力还兼顾了高选择性，仍不失为上述特殊情形SK患者的良好选择。

高频聚焦超声（high frequency focused ultrasound，HIFU）

HIFU通常以500 kHz～3 MHz的频率运行，通过局部加热和机械效应选择性破坏目标细胞，故能对各种皮肤病变都能起到靶向消融的作用。4～10 MHz时聚焦于表皮下2～6 mm处，20 MHz时则能良好聚焦于皮肤表面，能对血管瘤、寻常疣等靶标进行有效治疗［34-35］。Calik等［36］发现SK患者接受单次HIFU治疗后皮损清除有效率高达96%，仅有浅表毛细血管扩张、红斑、轻微结痂等轻微不良反应。初步认为，HIFU治疗SK具有作用精准、不良反应小的特点。

高压氧疗法（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）

衰老和紫外线累积照射共同促进了SK患者的皮肤慢性炎症、APP表达上调以及KC过度分化，研究发现高压氧能阻遏上述病理过程，从而抑制KC增殖或清除病变［37］。这似乎可以解释膀胱炎患者接受2个大气压的HBOT治疗后SK皮损全部消退的现象，还提示HBOT在医疗、预防和保健、美容领域可能有更广阔的应用。

纳秒脉冲电场（nanosecond pulsed electric fields，NsPEF）

研究发现，合适能量的NsPEF实施组织破坏是可控的，以非热机制特异性地损伤MC、皮脂腺、毛囊等细胞结构，诱导免疫反应和调节性细胞死亡的发生，而不影响弹性纤维、胶原蛋白等非细胞结构，从而清除皮肤病变［38-39］。Hruza等［39］应用NsPEF治疗SK，皮损清除率高达82%且无不良事件发生，耐受性良好。推理认为，非热损伤机制优点是安全无痛，更适合疼痛耐受差的人群和敏感部位，但由于需要特定设备和多次治疗，便利性稍差。

火 针

它隶属于中医学针灸范畴，火针被广泛应用于痤疮、白癜风等。近来，张军弼等［40］对比火针和液氮清除SK皮损发现，火针痊愈率更高、色素改变副作用更小，可能机制是火针的高温直接破坏SK皮损基底部血供，促进皮损脱落。然而，高温可能炭化组织，刺入深层组织带来的色素沉着风险未知，以及剧烈疼痛的诟病，一直引人担忧。

激 光

各种激光被广泛应用于皮肤科，CO2激光、铒激光、730 nm皮秒钛蓝宝石激光等不同类型激光器都能较好地清除SK皮损［41-43］。铒激光的工作波长为2 940 nm，水吸收能力非常高，穿透深度仅限于表皮最上面；CO2激光波长10 600 nm，碳化和气化能力强，穿透能力深；皮秒钛蓝宝石激光主要针对良性色素性病变，对色素型SK有良好疗效［43］。临床上，医生须结合患者皮损类型、数目、部位、目的，选用不同类型激光器或联合其他手段治疗SK。

小 结

SK是一种常见于成年人的良性表皮肿瘤，发病似乎与皮肤老化有关，可能病因包括年龄、紫外线累积照射、病毒感染、遗传及代谢等，确切发病机制至今仍不十分清楚。尽管它几乎不发生恶性转化，但还是需要与其他皮肤肿瘤相鉴别，而短期内爆发大量的SK皮损并伴有痒痛不适时要警惕Leser-Trélat综合征，多提示与内脏肿瘤相关。

药物、物理、化学等非手术方法不断被发现并应用于临床，大大丰富了治疗SK手段。外涂药物和利用医疗设备清除病损各有优缺点，主要体现在疗效、安全、经济、便利和舒适等方面，医生可根据实际情况选择合适的方法来达到最佳治疗目的。通过查阅文献并总结，可以促进美容产品研发、拓展药械适用范围和启迪专利新发明等，为临床科研转化提供新思路。