子痫前期与子代先天性心脏病相关性的研究进展

陈超，陈丹，刘金钰，杨星宇，程蔚蔚

子痫前期(preeclampsia,PE)是妊娠期特有的疾病，发生在妊娠20周后，主要临床表现为高血压、蛋白尿及全身器官功能损害，是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因之一[1]，与PE相关的胎儿发育异常一直是医学研究的重要方向，例如心血管发育异常[2]。先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)的发生率处于新生儿出生缺陷第一位[3]，其在活产儿中发病率为6‰～12‰，其病因非常复杂。近年来，随着PE孕妇子代CHD发病率的升高，研究者发现亲代PE与子代CHD之间似乎存在某些关联，探究PE与子代CHD的共同发病机制也逐渐成为研究的热门。因此，本文对PE和子代CHD的相关性加以综述。

1 概述

PE是一种妊娠并发症，其病因及发病机制至今尚未完全阐明，目前主要集中于以下几种学说：遗传机制、免疫耐受失衡、妊娠条件异常等[4-5]。在病理学上，PE表现为胎盘形成异常所引发的广泛内皮功能障碍，最终往往导致不良的围产期结局和不同程度的胎儿损伤。CHD是目前最常见的先天畸形，也是出生缺陷中导致婴幼儿死亡的首要原因[3]。对CHD发病原因的研究进展缓慢。目前主流观点认为，CHD的发生是因为遗传及环境因素共同作用，最终导致心脏血管异常发育[6]。

PE与子代CHD之间的关联性最早从流行病学调查中体现出来，临床研究发现，这两种疾病互相影响，随后世界多地的类似研究也验证了这种关联[7-11]。因此，我们主要从流行病学相关性、病理学相关性、发育学相关性、危险因素相关性以及早期诊断标志物相关性等几个方面阐述这两种疾病在亲代与子代间的关联。

2 子痫前期与先天性心脏病的相关性

2.1 流行病学相关性

Boyd HA等[7]的队列研究显示，与正常孕妇相比，早发型PE患者子代CHD风险提高7倍(OR=7.00,95%CI=6.11-8.03)，晚发型PE患者后代CHD风险提高3倍(OR=2.82,95%CI=2.38-3.34)，而足月PE患者风险增加16%(OR=1.16,95%CI=1.06-1.27)。这项研究还追踪多次妊娠的孕妇显示，前次妊娠有CHD患儿的孕妇，后一次妊娠患PE概率增大，其中患早发型PE和晚发型PE风险提高2倍(早发型PEOR=2.37,95%CI=1.68-3.34；晚发型PEOR=2.04,95%CI=1.52-2.75)，患足月PE风险提高25%(OR=1.25,95%CI=1.10-1.43)；前次妊娠患PE者，后一次妊娠孕有CHD患儿概率也增加，以前次妊娠患早发型PE的孕妇为例，下次妊娠孕有房间隔缺损胎儿风险提高4倍(OR=4.38,95%CI=2.71-7.08)，孕有左室流出道阻塞胎儿风险提高2倍(OR=2.35,95%CI=1.17-4.71)，孕有右室流出道阻塞胎儿风险提高3倍(OR=3.20,95%CI=1.43-7.16)。Liu J等[11]的回顾性研究显示，PE患者子代患CHD的风险较正常妊娠的孕妇明显提高，早发型PE和重度PE患者子代CHD发病风险相对更高(早发型PEOR=3.29,95%CI=2.15-5.03；重度PEOR=2.75,95%CI=2.13-3.56)。Xie L等[10]研究揭示，PE患者子代CHD风险提高了8倍(OR=7.9,95%CI=2.5-24.9)。Auger N等[8]的临床研究发现，孕有CHD胎儿的孕妇发生相关妊娠并发症的风险更高，其中PE占主要地位(PR=2.78,95%CI=1.71-4.50)。Ruiz A等[9]在孕有先天性心脏缺陷胎儿的孕妇的研究过程中也得出相同结论，与正常妊娠的孕妇相比，这类孕妇患PE的风险提高6倍(OR=5.96,95%CI=3.19-10.54)。不同研究之间反映出的两种疾病关联强度的不同可归因于研究设计、纳入排除标准、统计标准等的选择差异，但综合现有流行病学调查结果，可以确定亲代患PE与子代患CHD之间有明确关联。

2.2 病理学相关性

Miremberg H等[12]研究当地医院2009～2017年间所有因胎儿先天畸形而终止妊娠的病理报告显示，合并CHD而终止妊娠的胎盘组织表现为：胎盘母体血管灌注不良，合胞体结节增加；胎盘胎儿血管灌注不良，胎儿血管在干部发生闭塞，无血管绒毛出现。比较发现，PE患者的胎盘组织也有类似的胎盘组织血管灌注不良的病理学特征[13]。

2.3 发育学相关性

心脏组织从妊娠第3周开始分化，到第8周，包括心室、流出道、心内膜垫等一些主要结构已经基本形成。第8周以后，心脏发育逐渐完善，包括房室间隔最终形成、主动脉和肺动脉以及瓣膜发育完成[14]。胎盘组织分化甚至稍早于心脏分化，在受精卵着床后胎盘即开始发育，其基本组织结构在妊娠第3周结束时形成，到妊娠第11周，母体和胎盘间的血供联系已经完全建立起来[15]。所以，在发育时间上，胎盘发育和胎儿心脏发育是平行的[16]。PE血管生成异常发生于孕早期，这时PE患者还未表现出临床症状，而此期恰是胎儿心脏形成、心血管生成的时间。所以，两种疾病在发病的起源时间上可能具有重叠性。

鉴于这种重叠的发育关系，许多共同的分子可能协同参与了心脏和胎盘的发育生长[17]，因此，有学者提出了“心-胎盘轴”的概念[18]。例如，心肌细胞的分化和绒毛外滋养细胞的侵袭均受Notch和Wnt信号通路的调控[19-20]；神经嵴细胞发育形成心内膜垫，进而分化为心脏瓣膜和隔膜，该过程需要调控胎盘发育的基因进行适当的参与，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和连接蛋白43相关基因[21]；靶向破坏小鼠血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)会导致胎盘受损，胎鼠严重心脏损伤甚至胎鼠死亡[22]。小鼠妊娠相关血浆蛋白γ(pregnancy associated plasma protein γ,PPARγ)缺失会导致胎盘和心脏发育异常，妊娠中期还会导致小鼠死亡；PPARγ恢复正常水平后，心脏发育随之恢复正常，妊娠小鼠得以继续存活[23]。所以，若这些信号通路和分子表达异常，心血管和胎盘血管相关疾病就会在这一时期同时表现出来。

2.4 危险因素的相关性

流行病学调查显示，重度PE是子代长期心血管疾病的独立危险因素[24]，而心血管异常如慢性高血压也是孕妇患PE的重要危险因素[25]。同时，PE与CHD间有较多其他共同危险因素，如肥胖、糖尿病、系统性红斑狼疮、高龄生产、辅助生殖技术、孕期压力及心血管疾病家族史等[26-27]。较为特殊的是，吸烟作为PE的危险因素反而降低了PE的发病率[28]，且孕期吸烟与CHD没有直接关联。总之，两种疾病除互为危险因素外，还有其他较多共同危险因素，这为两种疾病发病的相关性提供证据。

2.5 早期诊断标志物的相关性

血管生成机制异常是解释PE发病的重要假说。VEGF和胎盘生长因子(placenta growth factor,PlGF)是两种重要的促血管生成因子，可溶性血管内皮生长因子受体-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1)和可溶性内皮因子(soluble endoglin,sEng)是与之对应的有代表性的抗血管生成因子。与正常孕妇相比，PE患者胎盘sFlt-1和sEng水平升高，而VEGF和水平PlGF下降[29]。此外，胎儿心脏缺陷的妊娠过程中，母体血液中PlGF水平也有相同的降低趋势[30]，sFlt-1和sEng同样有一定程度升高。最近，Sugimoto M等[31]提出sFlt-1/PlGF值也可用于评估CHD儿童异常血流动力学负荷。以上结果表明两种疾病的发生均存在血管生成方面的诊断标志物的异常表达。

发生类似变化的还有其他诊断学标记物，在PE患者中，子宫动脉搏动指数(uterine artery pulsatility index,UtA-PI)升高，表明胎盘灌注受损；有研究显示，胎儿患有CHD，其亲代妊娠过程中UtA-PI也有明显升高[32]。妊娠相关血浆蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)在PE患者中增加相对不明显，此项研究还发现，CHD患儿妊娠的孕妇，PAPP-A水平也偏低，两种疾病类似的有相同变化趋势且具有统计学意义的诊断学标记物还有胎儿颈项透明层(nuchal translucency,NT)厚度等[33]。这说明，两种疾病在早期诊断学标记物上也存在一定相关性。

3 子痫前期与子代先天性心脏病发病机制相关性的讨论

基于这两种疾病表现出的种种相关性，对这两种疾病的共同发病机制的猜想和假说也丰富起来。主流观点仍然用子痫前期的“两阶段学说”来解释这种共同的机制[34]，各种原因影响下产生的异常功能的胎盘是这种假说的关键，胎盘缺血缺氧伴随氧化应激，导致包括血管生成因子和抗血管生成因子等异常表达，这种共同的血管生成机制失衡又导致母体胎盘和胎儿心脏的异常发育。所以大多数猜测认为，抗血管生成因子过表达抑制了胎盘界面螺旋动脉重构的同时，也影响胎儿心脏形成和发育，从而导致PE和子代CHD的发生。

另一种假说认为，母体心血管系统不能充分适应妊娠期血管负荷是这两种疾病共同发病机制的核心。有学者认为PE所表现出的胎盘异常不是该病的特征性表现，胎儿宫内生长受限、复发性流产和自发性早产等疾病的发病过程中同样有与PE相类似的绒毛和血管性胎盘病变[35]，胎盘的病理改变在这两种疾病的发展过程中既未发挥病因作用，也不是疾病的最终结果。Melchiorre K等[36]的研究也支持这种观点，原发性心血管疾病具有与PE高度一致的心血管特征，CHD妊娠的孕妇与PE患者所表现出的心脏舒张功能障碍和心肌损害等病理特征具有惊人的相似性，这种相似性最终应归因于妊娠期过重的血管负荷。Boyd HA等[7]研究追踪多次妊娠的孕妇结果显示，前次妊娠有CHD患儿的孕妇，后一次妊娠患PE概率增大；同样的，前次妊娠患PE者，后一次妊娠孕有CHD患儿概率也增加，两种疾病在多次独立妊娠间互相影响，也证明这两种疾病间的共同发病机制更可能来源于母体全身血管负荷因素，而非胎盘原因。

除了上述两种假说，在解释胎儿先天性心血管疾病的发生时，Barker DJ[37]提出了一种“胎儿起源假说”，他认为妊娠中晚期胎儿营养不良是出现先天性心血管疾病的原因，营养供应的变化永久改变了胎儿的基因表达。将这种理论应用于PE和子代CHD的联系的解释时，有学者认为PE是导致胎儿营养供应不足的原因，随后胎儿发育过程中，逐渐出现了先天性心血管异常。

学术界就PE和子代CHD间是否具有关联性已有共识，但在解释这种关联性上产生的一系列不同的理论仍需要更多研究证实。

4 展望

明确PE与子代CHD发病间的关联具有一定的临床意义，它有利于早期对两种疾病实施干预。对PE患者妊娠过程重点筛查以提高胎儿CHD的检出率，这对CHD的预防及出生后早期干预有重要意义；同理，孕期若发现胎儿有心血管异常，也应加强对PE的筛查与预防。此外，基于这两种疾病的发病原因都未完全明确，从子代CHD和PE的关联性综合来研究这两种疾病的发病机制可能为以后临床预防和诊治提供新的方法。