基于索磷布韦的药物治疗3 型慢性丙型肝炎患者疗效和安全性观察：一项单中心真实世界回顾性分析

徐艳雯，王鑫，姜华，梁晨晨，刘立，李生浩，高建鹏

（1）大理大学公共卫生学院，云南 大理 671013;2）哈尔滨医科大学附属第四医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150001;3）昆明医科大学附属延安医院消化内科，云南 昆明 650051;4）昆明市第三人民医院肝病科，云南 昆明 650041）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是全球性的健康问题[1]。慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）会导致肝硬化、肝脏失代偿和肝细胞癌[2]。直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）的上市使不同基因型CHC 的SVR 率大幅提高[3-4]。但是根据现有的研究发现，基因3型，特别是3b 亚型，与肝病快速进展和DAAs 疗效不佳有关[5-6]。

在我国，西南地区的3 型CHC 患者比例较高，特别是云南省高达58.5%[7-9]。中国目前DAA 治疗3 型CHC 患者（特别是儿童及青少年、合并慢性肝衰竭患者）真实世界报道较少[10-12]。因此本研究回顾性分析了SOF/VEL 联合或不联合RBV 方案治疗中国云南地区3 型CHC 患者的真实世界研究（real world study，RWS）结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

共收集219 例2018 年1 月～2021 年3 月就诊于昆明市第三人民医院肝病科的3 型 CHC 患者的病例资料。儿童及青少年组3例，CHC 组118例，CHC-CLC 组87例，慢性肝衰竭组11 例。男性130例，女性89例，性别比1.5∶1；患者年龄在4 岁至74 岁。本研究方案由昆明市第三人民医院伦理委员会审批通过（审批号：2021120607）。

1.1.1 纳入标准符合中国《丙型肝炎防治指南（2019 年更新版）》的标准[8]：（1）HCV 抗体阳性超过6 个月且HCV RNA 定量检测＞15 IU/mL；（2）基因3 型；（3）同意使用DAA 抗病毒治疗且无DAA药物禁忌症者；（4）吸毒同意戒毒者；（5）慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）、代偿期丙型肝炎肝硬化（compensated hepatitis C-induced liver cirrhosis，CHC-CLC）、慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）患者。

1.1.2 排除标准（1）合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）者；（2）实体器官移植患者；（3）合并自身免疫性肝病者；（4）恶性肿瘤者；（5）肾小球滤过率GFR＜30 mL/min 者；（6）妊娠或哺乳者；（7）治疗过程中存在不可避免的药物相互作用（drug-drug interactions，DDI）患者。

1.2 病例分组

年龄＜18 岁的3 型慢性丙型肝炎患者纳入儿童及青少年组。参考中华医学会制定的《肝硬化诊治指南》[13]和《肝衰竭诊治指南（2018 年版）》[14]对患者进行分组：（1）经影像学检查或肝组织活检诊断为肝硬化，或经瞬时肝弹性成像≥14.6 kpa的3 型慢性丙型肝炎患者纳入CHC-CLC 组；（2）在肝硬化基础上，缓慢出现肝功能进行性减退和失代偿并排除其他原因的3 型慢性丙型肝炎患者纳入慢性肝衰竭组；（3）不符合（1）和（2）且年龄≥18 岁的3 型慢性丙型肝炎患者纳入CHC 组。

1.3 HCV RNA 定量检测及基因分型

HCV RNA 定量检测采用实时荧光PCR 法（试剂盒购于武汉博德永康生物制品有限公司，检测下限为15 IU/mL）。HCV 基因分型检测采用反向点杂交法（试剂盒购于达安基因公司）完成。

1.4 治疗方案

儿童及青少年3 型丙型肝炎患者治疗方案见表1。CHC 组患者给予SOF/VEL 400 mg/100 mg口服，1 次/d，治疗12 周；CHC-CLC 组患者给予SOF/VEL+RBV 方案：SOF/VEL 400 mg/100 mg口服，1 次/d，治疗12周，对于体重＜75 kg者，给予RBV 1 000 mg 1 次/d，体重≥75 kg 者 1 200 mg 1 次/d，治疗12 周；合并慢性肝衰竭患者（慢性肝衰竭组）给予SOF/VEL+RBV 方案：SOF/VEL 400 mg/100 mg 口服，1 次/d，对于体重＜75 kg者，给予RBV 1 000 mg 1 次/d，体重≥75 kg 者 1 200 mg 1 次/d，治疗12 或24 周。

表1 3 例CHC 儿童及青少年的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of children and adolescents with genotype 3 CHC

1.5 疗效及安全性评估

主要疗效指标包括快速病毒学应答（rapid virological response，RVR）、治疗结束时病毒学应答率（end of treatment，EOT）、SVR12（治疗结束后12 周HCV RNA 低于检测下限）。次要疗效指标包括治疗前、停药时、治疗结束12 周总胆红素、转氨酶、肝硬度测定值、血小板、国际标准化比值。记录治疗和随访过程中不良事件（adverse event，AE）发生情况。

1.6 统计学处理

应用SPSS 26.0 软件分析数据，正态分布的计量资料用表示，患者治疗前后比较采用t检验；偏态分布的资料用M（P25，P75）表示。计数资料用例数和百分比表示，并采用χ2检验进行比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征

3 例年龄＜18 岁的患者中，母亲为慢性丙型肝炎1例，其余传播途径不详。3 例患者均为初治患者，无肝硬化，ALT 均异常，白蛋白处于正常水平（表1）。

216 例慢性丙型肝炎成人患者中，HCV 基因亚型3a 型169例，3b 亚型47 例。211 例患者的性别、肝功能、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、HCV RNA 定量、肝硬度测定值、APRI 和治疗史等基线特征情况见表2。

表2 基因3 型慢性丙型肝炎患者的基线特征[（）/M（P25，P75）]Tab.2 Baseline characteristics of patients with chronic hepatitis C genotype 3[（）/M（P25，P75）]

表2 基因3 型慢性丙型肝炎患者的基线特征[（）/M（P25，P75）]Tab.2 Baseline characteristics of patients with chronic hepatitis C genotype 3[（）/M（P25，P75）]

注：AST：门冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；LSM：肝硬度测定值；APRI：天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数；RBV：利巴韦林。

2.2 疗效

3 例年龄＜18 岁的慢性丙型肝炎患者均获得EOT 和SVR12。CHC 组和CHC-CLC 组205 例成人慢性丙型肝炎患者中，86.3%（177/205）治疗4周时HCV RNA 阴转，205 例（100.0%）均获得EOT，199 例（97.1%）获得SVR12（图1）。其中CHC 组118例（100.0%）患者均获得RVR 和EOT，CHC-CLC组59 例（67.8%）获得RVR，87 例（100.0%）获得ROT。CHC 组中3a 型和3b 型患者SVR12 为99.0%（102/103）和86.7%（13/15），CHC-CLC 组3a 型和3b 型患者SVR12 为98.4%（62/64）和91.3%（22/23）。慢性肝衰竭组EOT 率和SVR12 率分别为90.9%（10/11）和72.7%（8/11）。本研究中共9 例（4.1%）未获得SVR12，均为结束治疗后复发。

图1 3 型慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答分析Fig.1 Analysis of sustained virological response in patients with chronic hepatitis C genotype 3

2.3 抗病毒治疗对患者肝功能、肝硬度的影响

儿童及青少年组患者在治疗结束后12 周总胆红素、ALT、AST 均恢复正常。与基线相比，CHC组患者总胆红素（t=21.73，P＜0.05）、ALT（t=261.5，P＜0.05），AST（t=179.0，P＜0.05）在治疗结束后12 周明显降低，CHC-CLC 组总胆红素（t=9.260，P＜0.05）、ALT（t=60.13，P＜0.05）、AST（t=55.25，P＜0.05），在治疗结束后12 周明显降低（图2）。CHC 组和CHC-CLC 组患者治疗结束后12周肝硬度值较基线显著降低（t=95.93，P＜0.05）。与基线相比，慢性肝衰竭组患者停药12 周总胆红素（z=-2.845，P=0.004）、ALT（t=3.358，P=0.007）、AST（t=3.893，P=0.003）明显降低（图3）。

图2 CHC 组和CHC-CLC 组患者治疗前后肝功能、肝硬度平均值动态变化Fig.2 Dynamic changes in the mean values of liver function and liver stiffness before and after treatment in patients in the CHC and CHC-CLC groups

图3 慢性肝衰竭组患者治疗前后肝功能动态变化Fig.3 Dynamic changes of liver function before and after treatment in patients with chronic liver failure group

2.4 药物安全性与耐受性

219 例患者均完成SOF/VEL±RBV 治疗，60例（27.4%）患者报告轻度AE，主要为贫血、乏力和头痛，偶见恶心、失眠和腹泻，大部分为一过性，休息后上述症状可逐渐消失。无患者因AE提前终止治疗或死亡（表3）。

表3 SOF/VEL±RBV 不良反应[n（%）]Tab.3 SOF/VEL ± RBV adverse reactions [n（%）]

3 讨论

基因3 型HCV（17.9%）是仅次于基因1 型（49.1%）的全球第二大HCV 基因型，主要分布在亚洲、撒哈拉以南的非洲、拉丁美洲和东欧等的低收入地区[15-16]。在我国，基因3 型HCV（12%）流行率仅次于G1b 和G2a型，较常见的亚型是G3a型（5%）和G3b 型（7%）[10]。此外，流行病学研究还发现我国3 型CHC 患者的分布自西南到东北呈下降趋势[7]。

随着 DAAs 在全球范围内的迅速推广，干扰素时代较难治的PR（Peg-IFN 联合RBV）不适合不耐受、肝硬化等人群在DAAs 治疗下也可获得较好的疗效。本研究显示SOF/VEL±RBV治疗无肝硬化或合并代偿期肝硬化的3 型丙型肝炎患者可获得较高应答率，但治疗合并慢性肝衰竭的3 型丙型肝炎患者应答率较低。患者使用该方案后不良反应较轻，安全性可接受，且抗病毒治疗可改善患者肝功能和肝纤维化。

Wirth等[17]研究中给予12～17 岁的3 型CHC患 者24 周SOF+RBV，SVR12 为98%。Jonas[18]在2019 年的美国肝病年会上报告SOF/VEL 治疗基因3 型6～11 岁、12～17 岁的CHC 患者，SVR12分别为90.91%、100%。目前在中国少有DAA 治疗儿童及青少年CHC 的报道。本文纳入3 例年龄＜18 岁的3 型CHC 患者，给予SOF/VEL±RBV12周EOT 和SVR12 为100%，与上述研究结果相似。此外，一项中国西北地区的RWS 显示，3 型患者（n=22）接受12 周SOF/VEL±RBV 方案后均获得SVR12[19]。本研究中CHC 组中3a 型和3b 型患者SVR12 为99.0%（102/103）和86.7%（13/15），CHCCLC 组3a 型和3b 型患者SVR12 为98.4%（62/64）和91.3%（22/23）。3a 型患者的SVR12 与既往研究相符，而3b 型CHC-CLC 患者的SVR12 高于既往研究，证明SOF/VEL±RBV 的方案对于云南省无肝硬化或合并代偿期肝硬化的3 型CHC 患者疗效肯定。Thurairajah等[20]研究中17 例失代偿性肝硬化患者使用SOF/VEL±RBV12 周后SVR12为88%。本研究中慢性肝衰竭组11 例患者均为失代偿性肝硬化合并慢性肝衰竭，该组SVR12为72.7%（8/11），3 例未获得SVR12 的慢性肝衰竭患者均为获得EOT 后复阳。

此研究中HCV 基因型分布、肝硬化比例与云南地区流行病学调查数据不同[19-23]。考虑该差异与3b 型患者的肝病进展较快有关。本研究纳入的3b 型患者排除了恶性肿瘤患者，因此本研究中的3b 型患者占比较少。

在基线生化学指标异常的患者中，基于SOF的DAA 治疗可使患者的肝功能改善。本研究亦对所有患者的基线生化学指标与停药后12 周生化学指标进行分析，发现两者差异具有统计学意义。另外，停药12 周后患者的肝脏弹性值较基线时明显下降。DAA 方案能改善患者的肝功能和肝纤维化。

在笔者的研究中，总体AE 发生率为27.4%。未出现因AE 中断治疗的情况。贫血为最常见的AE，尤其在使用RBV 联合治疗的CHC-CLC 组患者中[10.2%（12/118）比26.4%（23/87），P＜0.05]。因此，患者治疗过程中需密切监测血常规。

综上所述，SOF/VEL±RBV 治疗云南地区3型CHC 患者可获得较高的SVR12，抗病毒治疗安全性良好，获得SVR12 的患者肝功能和肝硬度能明显改善。但3b 型患者的SVR12 率低于3a 型患者，尤其在经治和肝硬化患者中。DAAs 方案对于3 型CHC 患者临床结局的影响还需进一步的长期随访观察。

本研究为RWS，存在一些局限性。首先，纳入的样本来自于单中心，儿童及青少年亚组的样本量较少。其次，本研究缺乏基线NS5A RAS 数据，无法分析其对SOF/VEL±RBV 治疗方案的疗效影响。此外，本研究未纳入合并HBV、HIV、肝癌患者。因此，还需扩大样本量及增加队列分组，以准确了解SOF/VEL±RBV 治疗基因3 型丙型肝炎患者的疗效及安全性。