孕晚期补充维生素D对母儿25羟维生素D水平及新生儿疾病的影响

张明 庄丽娟 冯骁 邱慧英 陈彩燕 魏晓帆 肖乃安

1 厦门大学附属中山医院儿科，厦门 361004；2 厦门大学附属中山医院产科，厦门 361004；3厦门大学附属第一医院医务部，厦门 361003

维生素D 是一种脂溶性类固醇激素，除了可以促进钙磷吸收，稳定血钙、血磷的浓度以及促进骨骼矿化以外，还具有调节免疫功能、促进细胞增殖分化、抑制和杀死多种致病菌、维持上皮细胞完整性等方面的作用［1-3］。维生素D 缺乏严重影响母婴健康。《中国居民膳食营养素参考摄入量》中指出孕妇维生素D 推荐摄入量为每日400 IU，最高耐受量为每日2 000 IU，而孕晚期维生素D需要量更高。有研究显示孕期每日维生素D 摄入量不足600 IU，血清25 羟维生素D［25（OH）D］水平不足达到50 nmol/L［4］。目前维生素D的重要性被广泛关注，但全世界孕产妇和新生儿维生素D缺乏的现状仍不容乐观［5-6］。有报道显示孕妇血清25（OH）D水平与新生儿维生素D 水平高度相关，但与新生儿体质量、头围、身长无明显相关性［7］；然而，亦有研究显示孕妇血清25（OH）D 水平与新生儿体格发育指标呈正相关［8］。新生儿败血症和新生儿坏死性小肠结肠炎是新生儿期发病率较高的重症疾病，严重影响新生儿健康。新生儿低水平的25（OH）D与其发生是否相关，尚存争议［9-10］。孕期维生素D的补充剂量尚缺乏统一观点，基于以上问题，本研究给予孕晚期孕妇加强补充维生素D≥600 IU至分娩前，观察母儿维生素D水平变化，同时监测新生儿体格发育指标及新生儿期重症疾病发生率，以了解孕晚期维生素D水平对母儿的影响。

对象与方法

1、研究对象

收集2019 年1 月至2021 年12 月在厦门大学附属中山医院及厦门大学附属第一医院及下属社区卫生服务中心定期产检并于两院分娩的孕产妇及新生儿作为研究对象，随机分为干预组和对照组，干预组316例，对照组337例；对孕晚期及新生儿期进行随访。纳入标准：能在两院及下属社区卫生服务中心定期产检并分娩的孕产妇及能随访的新生儿；排除标准：双胎/多胎妊娠、胎儿畸形、遗传代谢病以及产妇有甲状腺及甲状旁腺疾病等合并症可能对试验结果产生影响的病例。本研究已获得医院伦理委员会审核批准。

2、研究方法

所有入组孕产妇在常规的孕期保健、分娩、新生儿随访的基础上，对所有干预组及对照组孕产妇进行健康宣教及饮食指导，如增加户外运动，增加日晒、增加含维生素D 丰富食物的摄入，对照组与干预组从孕期开始即通过补充含有维生素D 的复合型维生素补充维生素D，维生素D 剂量＜600 IU；干预组从孕晚期（妊娠28 周）起，追加口服维生素D滴剂，使每日维生素D 补充量≥600 IU 至分娩前，维生素D滴剂［国药控股星鲨制药（厦门）有限公司，规格400 IU/粒］；对照组未额外补充维生素D制剂，每日补充量＜600 IU。

3、观察指标

（1）孕产妇及新生儿25（OH）D 水平：所有入组孕产妇于干预前、待产时（分娩前5 d 内）检测静脉血25（OH）D 水平，分娩时留取新生儿脐血检测25（OH）D 水平，采用化学发光法进行检测。（2）维生素D 缺乏率：孕产妇及新生儿维生素D 缺乏及不足的标准按照《儿童微量营养素缺乏防治建议》确定，即儿童血清25（OH）D 水平15～20 μg/L（37.5～50.0 nmol/L）判定为不足，≤15 μg/L（≤37.5 nmol/L）为缺乏，成人以血清25（OH）D水平20～30 μg/L（50.0～75.0 nmol/L）为不足，＜20 μg/L（＜50.0 nmol/L）为缺乏［11］。（3）分娩方式及早产比例：统计新生儿早产的比例及分娩方式。（4）新生儿体格发育指标：测量新生儿出生体质量、身长及头围。（5）早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）发生率：日龄≤3 d，EOS临床诊断：有异常临床表现并满足下列条件中任何一项：①血液非特异性检查≥2 项阳性；②脑脊液检查为化脓性脑膜炎表现；③血中检测出致病菌DNA。EOS确定诊断：有临床表现，血培养或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性。本研究统计EOS病例包括临床诊断和确定诊断病例［12］。（6）新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率：根据Bell分级住院期间纳入≥Ⅱ期新生儿坏死性小肠结肠炎作为研究对象［13］，统计发生率。

4、统计学分析

使用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以（）表示，行独立样本t检验，计数资料以［例（%）］表示，行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、两组孕产妇人口学特征比较

两组孕产妇分娩年龄、产次、居住地、分娩季节等一般情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组孕产妇人口学特征比较[例（%）]

2、两组孕产妇及新生儿25（OH）D水平的比较

两组孕产妇干预前血清25（OH）D水平差异无统计学意义（P＞0.05）；干预组孕产妇分娩前及新生儿脐血25（OH）D水平均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组孕产妇及新生儿25（OH）D水平比较（μg/L，）

表2 两组孕产妇及新生儿25（OH）D水平比较（μg/L，）

注：干预组自妊娠28 周至分娩每日补充维生素D≥600 IU，对照组每日补充维生素D ＜600 IU；25（OH）D为25羟维生素D

新生儿16.24±4.31 12.60±3.97 11.230＜0.001组别干预组对照组t值P值例数316 337孕产妇干预前23.56±6.71 24.34±7.28 1.421＞0.05分娩前27.91±7.56 24.65±6.83 5.788＜0.001

3、两组孕产妇及新生儿25（OH）D缺乏率比较

两组孕产妇干预前25（OH）D 缺乏率及不足率差异均无统计学意义（均P＞0.05）；干预组孕产妇分娩前及新生儿25（OH）D 缺乏率及不足率均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组孕产妇及新生儿25（OH）D缺乏率比较[例（%）]

4、两组新生儿体格发育指标及新生儿疾病比较

干预组新生儿出生时头围、体质量及身长均大于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组新生儿早产发生率及孕产妇剖宫产率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；干预组新生儿EOS、新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

表4 两组新生儿体格发育指标及新生儿疾病比较

讨 论

世界范围内孕妇维生素D 缺乏问题普遍存在。有学者认为低水平25（OH）D 与孕妇及新生儿的多项不良妊娠结局有关。对孕产妇方面，孕期低水平25（OH）D 使孕产妇妊娠期糖尿病、子痫前期、产后抑郁的发病率增高［14］。对新生儿方面，低水平的25（OH）D 会导致胎儿生长受限，并增加佝偻病、感染性疾病和婴儿期哮喘的发病率［15］。孕期补充维生素D 是否能对孕产妇和新生儿的不良结局有所改善，目前仍缺乏较为全面的研究。本研究从孕晚期开始加强补充维生素D，检测孕产妇及新生儿25（OH）D水平、新生儿体格发育指标及新生儿期重症疾病的发病率，并统计剖宫产率及早产率，以阐明孕产妇补充维生素D 对改善母儿妊娠结局的作用。

本研究显示孕晚期每日补充维生素D≥600 IU 的孕产妇，其分娩前及新生儿血清25（OH）D 水平显著高于对照组。对照组维生素D 补充剂量＜600 IU 的孕产妇分娩前维生素D 的缺乏率达47.18%，分娩的新生儿维生素D 缺乏率达49.26%。本研究结果与报道的全世界范围内孕妇维生素D 的缺乏率相一致［5-6］。而干预组孕晚期加强补充维生素D 使每日剂量≥600 IU 可使孕产妇及新生儿维生素D 缺乏率降至19.62%和17.09%，与对照组差异有统计学意义，表明孕晚期每日补充维生素D≥600 IU 可以显著改善孕产妇及新生儿维生素D的缺乏率。

孕妇提供的维生素D 是胎儿的主要来源，因此，学者认为孕妇补充维生素D 可以直接影响胎儿体内维生素D 的水平，进而促进宫内胎儿及产后新生儿体格发育［16］。本研究结果显示，干预组新生儿体质量、身长及头围均显著高于对照组，说明孕妇补充维生素D 对于新生儿体格发育有促进作用。本研究还显示，干预组与对照组早产率以及剖宫产率差异无统计学意义，有文献报道，低水平的25（OH）D 使早产和剖宫产比率增加［17］，与本试验结果不同，可能是由于早产和剖宫产的影响因素众多，单一的补充维生素D 对于早产和剖宫产比率不产生显著影响。

新生儿败血症是新生儿期最常见的重症感染性疾病之一，严重影响新生儿健康。新生儿坏死性小肠结肠炎是新生儿期常见的严重胃肠道疾病，多数认为感染是其最主要病因。本研究显示孕晚期充足维生素D 可以降低新生儿败血症及新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率。其机制可能与维生素D 的免疫调节和抗感染作用有关。维生素D 对T 细胞和B 细胞的增殖和抗体产生以及单核细胞和树突状细胞的免疫反应具有抑制作用［18］。维生素D 通过在上皮细胞、中性粒细胞和巨噬细胞中诱导抗菌肽表达而发挥抗细菌、病毒等病原微生物作用；维生素D 亦可抑制肠道上皮细胞凋亡；抑制Th1 细胞介导炎症因子释放来减轻机体的炎性反应［3］，进而增加机体抵御感染性疾病的能力、降低新生儿感染性疾病的发病率。

综上结果显示，孕晚期每日补充维生素D≥600 IU 可以提高孕产妇及新生儿血清25（OH）D 水平，降低孕产妇及新生儿维生素D 的缺乏率，促进新生儿体格发育，有效降低新生儿重症、感染性疾病的发生率，为孕产妇合理补充维生素D提供理论依据，其具体作用机制还需进一步研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明张明：设计研究、实施研究、论文撰写；庄丽娟、冯骁、邱慧英：实施研究、采集数据；陈彩燕、魏晓帆：数据整理、统计学分析；肖乃安：研究指导、论文修改