低热量肠内营养对危重症患者临床结局影响的Meta分析

李斯 洪雅华 梅宛平

肠内营养（EN）是危重症患者营养支持的最优途径[1-2]，肠内营养过程中能量不足或过量喂养均会产生不良结局[3]，ESPEN指南中定义热量不足是能量低于设定目标的70%，过量喂养是指超出规定目标110%的能量管理[4]。Griffiths[5]认为过量喂养会增加肠内营养重症患者感染的发生率，为避免过量喂养，美国营养指南建议接受营养支持的肥胖重症患者喂养达目标能量的50%～70%即可[6]。肠内营养热量是否为危重患者改善预后的独立因素[7]，进行低热量肠内营养是否对重症患者有意义，不同的研究结果存在争议，肠内营养液最佳热量含量目前并没有统一标准，本研究对低热量肠内营养支持在重症患者中的效果进行Meta分析，为今后临床实践和研究提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

文献纳入标准：研究对象为年龄≥18岁且需进行肠内营养的危重症患者；试验组采取低于对照组热量的肠内营养物质；对照组选择标准热量或达目标热量肠内营养支持方式；结局指标为重症监护室（ICU）停留时间、机械通气时间、感染发生率、死亡率、胰岛素使用量、肠内营养不耐受发生情况；研究类型为随机对照实验（RCT）；检索语种为中文和英文。文献排除标准：无法获得全文、无法进行数据转化、信息数据不全的文献、灰色文献、会议摘要、新闻简讯、存在明显方法学和统计学错误的文章。

1.2 文献检索策略

计算机检索Medline、Web of Science、PubMed、Embase、CINAHL、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊数据库和万方全文数据库检索关于低热量肠内营养应用于危重患者的随机对照试验（RCT），检索时间从建库至2021年5月，检索语言为中、英文。检索方式采用主题词与自由词相结合。中文检索词包括“危重病人/重症病人/重症监护病房/ICU”“低热量/低密度/低热卡/低卡路里”和“肠内营养/肠内喂养”。英文检索词为“hypocaloric*/low-calorie/reduced calorie/low density/”“Enteral nutrition/Tube feeding*”和“Intensive care patient/Critically ill/Critical illness/intensive care units”。并追溯所纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究员独立进行文献的筛选和资料提取，并将结果交叉核对，将所有检索到的文献导入到NoteExpress文献管理软件中进行查重并剔除重复文献，然后阅读文章题目及摘要去除和主题不符的文章，最后根据上述纳排标准去除不符合的文章，对纳入的文献进行资料提取，资料提取内容包括：作者、地区、发表时间、样本量、研究对象、干预措施、结局指标。对于存在争议的文献由第三方决定是否纳入。

1.4 文献质量评价

由2名研究人员按照Cochrane评价系统指标独立对纳入文献进行质量评价。评价内容包括：随机分配方法；分配方案隐藏；盲法；结局指标的完整性；选择性报告；其他偏倚来源。根据评价结果对文献进行分级。如果上述6条均满足评为A级，偏倚风险低；部分符合上述标准为B级，偏倚风险中等；上述条目均不符合标准为 C 级，提示偏倚风险较高。存在评价结果不一致有争议的文献由第3名研究员协同解决。

1.5 统计学方法

将纳入的所有文献导入到RevMan5.4软件进行Meta分析。计数资料选择比值比（OR）作为效应统计量，计量资料选择均值差（MD）。如果各研究间异质性较小（P≥0.1，I²≤50%），采用固定效应模型进行组合分析；若各研究间异质性较大（P＜0.1，I²＞50%），则选择随机效应模型进行合并分析，并对异质性较大的结局指标进行敏感性分析，判断Meta分析结果的稳定性。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出284篇文献，共包括（中文文献171篇，英文文献133篇），将所有检索的相关文献导入NoteExpress软件去重，剔除重复文献156篇，然后浏览题目和阅读摘要去除与主题不相符的文献91篇，阅读全文去除研究类型和文题不符的文献7篇，根据上述的纳入和排除标准删除不符文献15篇，最终纳入13篇[8-20]文献，包括11篇英文文献和2篇中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征

本研究最终纳入13篇文献，均为RCT实验，包括（试验组1578例，对照组1570例），按照Cochrane质量评价标准对所纳入的文献进行质量评价，评价结果显示有6篇[8-10,14-16]文章质量等级为A级，7篇[11-13,17-20]文章质量等级为B，纳入文献的基本特征见表1，纳入文献质量评价结果见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献质量评价

续表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 lCU住院时间 共有5篇[9-10,14,17-18]文献的结局指标包含ICU住院时间，各研究间的异质性较大（P＜0.0001，I²=85%），因此选择随机效应模型进行分析。结果显示，试验组与对照组ICU住院时间差异无统计学意义（P＞0.05），结果见图2。

图2 ICU住院时间

2.3.2 28 d死亡率 共有10篇[8-13,15-18]文献的结局指标包括28 d死亡率，各研究间没有异质性（P=0.98，I²=0%），选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组与对照组28 d死亡率差异无统计学意义（P＞0.05），结果见图3。

图3 28 d死亡率

2.3.3 感染发生率 共有8篇[9-12,16-19]文章的结局指标报告了感染发生率，各研究间异质性较小（P=0.12，I²=39%），选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组与对照组感染发生率差异无统计学意义（P＞0.05），分析结果见图4。

图4 感染发生率

2.3.4 胰岛素使用量 共有5篇[9-10,11,14,17]文献的结局指标报告了胰岛素使用量，各研究间异质性检验较大（P=0.004，I²=74%），因此选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组胰岛素使用量小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），结果见图5。

图5 胰岛素使用量

2.3.5 腹泻发生率 共有6篇[8,11-13,19-20]报告文章的结局指标含有腹泻发生率，各研究间存在异质性（P=0.05，I²=55%），故选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组腹泻发生率小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），结果见图6。

图6 腹泻发生率

2.3.6 胃潴留发生率 共有5篇[8,12-13,19-20]文献的结局指标报告了胃潴留发生率，各研究间存在异质性（P=0.06，I²=56%），故选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组胃潴留发生率小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），结果见图7。

图7 胃潴留发生率

2.4 敏感性分析

对异质性较大（I²＞50%）的结局指标进行敏感性分析，结果显示，ICU住院时间：对文献逐一排除后异质性仍较大，提示结果稳健；胰岛素使用量：对纳入文献进行逐一剔除发现Ma等[17]的文章是异质性的主要来源，剔除此篇文献后异质性降低（P=0.31，I²=17%）；腹泻发生率：对文献进行逐一剔除后发现，异质性主要来源于夏焱等[19]和陈玮等[20]这两篇文章，去除后腹泻发生率（P=0.65，I²=0%）的异质性消失；胃潴留发生率：异质性来源同腹泻发生率，去除后异质性降为零（P=0.44，I²=0%）。

3 讨论

3.1 文献方法质量学评价

本研究共纳入13篇文献，其中质量等级为A的文章有6篇[8-10,14-16]，质量等级为B的文献有7篇[11-13,17-20]。所纳入的研究都是随机对照实验（RCT),多采用计算机随机分配法，随机方法均为低风险偏倚。提及分配隐藏方法的研究有6篇[8-10,14-16]，其余未说明是否分配隐藏，说明使用盲法的文献有3篇[8,14-15]，有4篇[17-20]未使用盲法，6篇[9-13,16]不清楚是否采用盲法，有2篇[12-13]文献的结局资料与前文提出的结局指标不对应，评为高风险偏倚，所有纳入文章的基线资料具有可比性，均没有选择性报告，本研究纳入文献整体质量尚可。

3.2 低热量肠内营养不能降低lCU住院时间、28 d死亡率及感染发生率

本研究合并结果显示实施低热量肠内营养对患者的ICU住院时间、28 d死亡率、感染发生率是没有影响的，这和Deane等[21]的研究结果相一致，但与早年Caba等[22]与Singer等[23]等研究结果相反，他们的结果均指向低热量肠内营养可改善住院死亡率、降低ICU住院时间及感染发生率，并建议允许性热量不足代替目标热量的营养支持。有研究认为与热量摄入相比，对患者感染率、死亡率影响更大的是蛋白质的摄入[24]，在Rugeles等[15]和Zanten等[7]的试验中也侧重蛋白质含量较高的肠内营养更有利于改善患者的结局指标，因为这些试验只在热量给予上有差异，蛋白质含量是相同的，所以对患者的ICU住院时间、死亡率、感染发生率这些结局指标没有造成太大影响。对于不同的危重患者应该综合评估给予合适的热量，而非全部降低肠内营养的热量，重症患者在住院早期应循环渐进的给予热量和蛋白质，随着病情的变化对热量的需求有所改变，应该进行动态监测[25]。多研究[26-27]显示间接量热法指导热量输送能更加有效地改善危重患者的病情。

3.3 低热量肠内营养可以降低胰岛素使用量和肠内营养不耐受发生率

本研究合并结果显示进行低热量肠内营养可以降低胰岛素的使用量和肠内营养不耐受的发生率，多研究[28]表明摄入低热量的食物有助于提高胰岛素的敏感性、促进葡萄糖的吸收，所含热量较低的肠内营养液直接影响患者对胰岛素的需求量。同时低热量肠内营养产生的代谢影响较小，这可以减少护理干预降低喂养中断率，同时低热量方案所含蛋白质比例增多，在给予时需要较低的输注速度，这都有益于提高肠内营养的耐受性。

4 小结

本研究对低热量肠内营养支持在重症患者中的效果进行Meta分析，结果显示低热量肠内营养并不能降低危重患者的ICU住院时间、28 d死亡率及感染发生率，可以降低胰岛素使用量和肠内营养不耐受发生率。本研究Meta分析的结果基本稳定，但仍存在以下局限性：本研究所纳入的文章中有2篇[12-13]结局资料与前文不对应、4篇[17-20]没有采用盲法这可能对研究结果的可靠性存在影响；每个基础研究纳入的研究对象所患疾病病种和病情程度有差异，这可能会导致研究之间存在异质性；患者的结局指标除了受到营养液热量的影响还与蛋白含量、所使用的药物等多种因素相关，这可能会使每个纳入研究结果的准确性受到影响；检索策略与检索语种的限制导致检索不全面的风险。