李冬云运用祛瘀生新法治疗恶性血液病化疗后骨髓抑制经验

2022-11-15杨茜茹马薇许晶李静向郭华杜可心董佳李冬云

中医药导报 2022年3期

杨茜茹，马薇，许晶，李静，向郭华，杜可心，董佳，李冬云

（1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心，北京 100026）

恶性血液病是一组起源于造血系的恶性克隆性疾病[1]，主要表现为贫血、出血、发热、感染等。病因及发病机制复杂，临床表现凶险，治疗有一定的难度，病情缠绵反复，预后一般较差[2]。其发病率逐年增加，死亡率较高，严重威胁人们的健康，增加了公共卫生负担[3]。目前，化疗是临床治疗恶性血液病的主要手段之一[4]。然而，化疗虽能有效地控制病情，延长患者的生命，但随之而来的多种毒副反应也严重影响了患者的生活质量，甚至因患者不能耐受而影响化疗的进程及疗效[5]。其中，骨髓抑制为最常见的毒副作用之一，其发生率已高达80%[6]。骨髓抑制易诱发多种疾病及变证，如：白细胞减少，易诱发感染，严重者则会导致感染性休克；血小板减少，凝血功能受损，易引起出血的风险，诱发消化道出血、脑出血等各种急症，严重威胁患者的生命。中医古籍文献中并无“骨髓抑制”的记载。现代中医学者根据化疗后的临床表现及其发生发展变化规律，将其归为“虚劳”“血劳”等范畴[7]。

李冬云教授，博士研究生导师，中华中医药学会血液病分会名誉副主席，国家中医药管理局重点学科“中医内科血液病学科”学科带头人，从医三十余年，在中西医结合诊治恶性肿瘤及难治性血液病方面有独到的见解，疗效显著。笔者师从李冬云，有幸跟其临证学习，受益颇深，现将其治疗恶性血液病化疗后骨髓抑制的经验总结如下。

1 祛瘀生新理论浅析

“祛瘀生新”又可称为“推陈致新”，即通过祛除瘀血，畅达血液运行，疏其血气，令其调达，达到促进新血化生的治疗目的。“祛瘀生新”是治疗疾病的重要原则之一，其思想理论源于《黄帝内经》。《神农本草经》中也有相关记载：柴胡、大黄具有祛瘀生新、推陈致新之功效。《金匮要略心典·卷上·血痹虚劳病脉证并治第六》云：“干血不去，则足以留新血而渗灌不周，故去之不可不早也。”[8]张仲景所创的大黄虫丸、傅青主所创的生化汤、王清任所创的血府逐瘀汤等均是“祛瘀生新”思想的体现。瘀血是疾病发生发展过程中常见的一种病理产物[9]。瘀血阻滞体内，日久不散，脏腑失于濡养，气化无力，以致新血化生缓慢，久可导致血虚，故“瘀血不去，新血不生”。因此应以祛瘀生新法为治疗大法，正如唐容川在《血证论》中所言，“凡系离经之血，与荣养周身之血已睽绝而不合。……此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化机，故凡血证总以祛瘀为要”[10]。

2 骨髓抑制与瘀关系密切

2.1 因虚致瘀，毒瘀并存李冬云认为，正气亏虚是恶性血液病化疗后骨髓抑制的致病因素。正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚[11]。正气的盛衰是疾病产生的基础，同时也是疾病治疗及预后的重要因素。人的生存以正气为本，血液的化生有赖于五脏六腑的功能，其中脾肾两脏的作用尤为重要，正如《张氏医通·虚损篇》所云，“夫人之虚，非气即血，五脏六腑，莫能外焉。而血之源头在乎肾，气之源头在乎脾”[12]。血液病患者素体正气亏虚，化疗药为药毒侵袭机体[13-15]，在“以毒攻毒”治疗疾病的过程中，耗伤人体气血，直接损伤人体正气。为治愈疾病，最大限度地在短期之内消灭尽可能多的恶性肿瘤细胞，患者往往多次接受化学治疗，以解除恶性肿瘤细胞对正常造血的抑制。而化学治疗可导致患者正气愈加亏虚，五脏六腑功能受损。气虚无力推动血行而致瘀；气虚无以固摄血液，血溢脉外而致瘀；血虚脉道空虚，血流不及而致瘀；脏腑亏虚，功能受损，尤以脾肾为主，化生不足而致瘀。患者正虚为本，瘀血贯穿于疾病始终，因虚致瘀，毒瘀并存，多发变证。

2.2 因郁致瘀，新血不生李冬云认为，气滞瘀阻是恶性血液病化疗后骨髓抑制的重要因素。唐容川认为，肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅[16]。情志抑郁是恶性血液病患者气机郁滞的重要原因。《仁斋直指方·血荣气卫论》云：“盖气者，血之帅也，气行则血行，气滞则血滞。”[17]血之运行，全赖气的推动。若气机郁滞，血滞不行而成瘀血。且郁多化火[18-19]，气滞郁久便成郁热，郁热愈久，则津液灼烧更甚，瘀血更甚，邪毒胶结，毒瘀壅盛，致使气血津液当行而不能行，气血难生。肝主疏泄，调畅气机，气顺血行，阴阳平衡，脏腑安和，则新血得生。若肝失疏泄，气机郁滞，则血运受阻，邪毒内生，毒瘀壅盛，瘀血久聚，故新血不生。

综上所述，恶性血液病化疗后骨髓抑制的病位在骨髓，病机特点是正虚邪实，正虚为本，毒瘀为标。一方面恶性血液病患者素体亏虚，又因久病、化疗损伤机体，脏腑功能受损，尤在脾肾。因虚致瘀，因瘀致虚，两者互为因果。另一方面因郁致虚，毒瘀壅盛。瘀血既是病理产物又是致病因素，贯穿疾病始终。因虚致瘀、因郁致瘀、毒瘀并存、脾肾亏虚，瘀血不去，新血不生，造成患者化疗后骨髓抑制，病情缠绵，反复难愈。因此，治疗应以祛瘀为重点，兼顾扶正与畅通气机，使瘀去气血生，即祛瘀生新法。

3 祛瘀生新法的运用

祛瘀生新法最早见于《黄帝内经》。《素问·离合真邪论篇》中“此攻邪也，疾出以去盛血，而复其真气”[11]体现了祛瘀生新的思想。“瘀血不去，新血不生”，祛瘀生新法旨在通过祛除体内瘀血腐物，生新物以代旧物，使气血得生，脏腑安和，达到治愈疾病的效果。祛瘀和生新是同一过程的两个方面，两者相辅相成，密不可分[20]。因此在治疗中祛瘀和生新应当同时兼顾，不可偏执一端[21]。李冬云以祛瘀生新为治疗大法，通过解毒祛瘀、活血化瘀以祛除体内陈腐瘀血，通过疏肝理气、健脾益肾以促进新血的生成，同时注重患者情志的疏导和饮食的调护。

3.1 凉血解毒以祛瘀《血证论·用药宜忌论》曰：“血证气盛火旺者，十居八九。”[10]临床上化疗后骨髓抑制的患者常表现为口干，皮肤红斑、瘀点，失眠，烦躁，舌红，舌质嫩，苔黄腻等症状。这说明化学治疗后骨髓抑制的患者以“火”之属性为主。化学治疗药物具有“火邪”的属性[22]，为大毒之品。化学治疗药物虽能治疗疾病，然其热毒却直中髓府，抑制骨髓正常造血功能，使血液生成受阻[23]。燥热内盛，不得透发，热毒自内而发，浸淫营血，耗血动血，热邪煎熬，营阴受损，日久凝聚而瘀。毒瘀胶结，阴阳失调，气血失和，致使新血不生，多发变证。李冬云认为应凉血以解毒，毒解瘀自散，阴阳调和，新血自生。故临床常用败酱草、皂角刺、白花蛇舌草、半枝莲清热解毒，凉血祛瘀，使瘀血得去，新血自生。

3.2 活血化瘀以生新《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》云：“五劳虚极羸瘦，腹满不能饮食……内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。”[24]这与临床上化疗后骨髓抑制患者表现出面色晦暗、肌肤甲错、皮下散在瘀斑瘀点等症状类似。瘀血不去，新血不生，气血亏虚，不能濡养肌肤，故面色晦暗、肌肤甲错；气虚固摄失司，血不循经脉运行反溢出脉外，停留在皮下肌肉处，故出现皮下散在瘀斑瘀点。因此治疗应活血化瘀。李冬云认为活血使瘀散，瘀散气血行，血复归经，新血自生。故临床常用鸡血藤、当归活血补血助瘀散，丹参、牡丹皮、赤芍活血行血促瘀散，泽兰活血利水辅瘀散。

3.3 疏肝理气畅血行唐容川云：“肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅。”[10]杨仁斋在《仁斋直指方·血荣气卫论》中指出：“盖气者，血之帅也。气行则血行，气止则血止”[17]。化疗患者常因多种因素导致情志抑郁，气机不畅，气滞血瘀，新血不生。故患者常表现为情志抑郁，喜太息，食欲不振，脉弦等症状。因此应当疏肝理气，畅通血行。李冬云认为气机调达则血脉通畅，给瘀以通路，瘀去气畅血行，则新血自生。故临床常用柴胡、郁金、川芎等疏肝理气，调畅气机，给瘀以通路，理气化瘀。

3.4 健脾益肾以安本《景岳全书·脏象别论》谓：“血者水谷之精也，源源而来，而实生化于脾。”[25]《诸病源候论·虚劳诸病下》曰：“肾藏精，精者血之所成也。”[26]化学治疗损伤人体正气，尤以损伤脾肾为主，脾肾受损，气血生化乏源，故化学治疗后患者常表现为白细胞、红细胞、血小板数量减少，同时伴有低热乏力、精神倦怠、食欲不振、腰膝酸软等症状。因此应当健脾益肾以扶正。李冬云认为应脾肾同治，健脾益肾，共补先后天，使五脏安和，以安生血之本。故临床常用黄芪、党参、茯苓、白术、佛手健脾益气，菟丝子、墨旱莲滋补肾精，平补肾元。李冬云在健脾益肾的同时适当配伍疏肝理气药物，如常用川芎、陈皮等调畅气机，使气行则血行，进一步保障气血化生后精微物质顺利输布全身。

4 饮食有节，顺应四时

《备急千金要方·食治》云：“夫在身所以多疾者，皆由春夏取冷太过，饮食不节故也。”[27]李冬云在治疗疾病的过程中尤其注意饮食习惯和生活习惯对疾病的影响。恶性血液病化疗后骨髓抑制患者正气亏虚，胃气虚弱，瘀血内阻。因此李冬云主张饮食清淡，忌辛辣、油腻之物，而且应慎用大补元气之品，如海参、灵芝孢子粉等。因患者脾胃虚弱，大补元气之品非但不能起到补虚强壮的目的，反而会增加患者的胃肠负担，积聚在机体中，成毒化瘀，不利于疾病的恢复。除此之外，李冬云在治疗疾病时还主张患者应顺应四时节气，白天适当于户外晒太阳，以助阳气的生发，24:00:00之前睡觉，以养人之阴精。正如《素问·宝命全形论篇》所说：“人以天地之气生，四时之法成。”[11]阴平阳秘，精神乃至。气血清顺，则津液流通，阴阳平衡，则疾病自愈。

5 验案举隅

患者，男，68岁，2020年12月17日就诊。主诉：确诊非霍奇金淋巴瘤6个月余。2020年6月患者因双下颌肿大伴疼痛予青霉素治疗后疗效不佳，就诊于当地医院，行PET-CT、下颌部淋巴结组织活检，确诊为非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）。2020年8月14日行第1周期CHOP方案化学治疗，治疗后下颌部淋巴结肿物明显缩小，未诉其他不适后出院。2020年9月、10月分别行第2、3周期化学治疗，期间出现恶心、呕吐等消化道不良反应，予对症处理好转。2020年11月19日行第4周期化学治疗，出现Ⅲ度骨髓抑制。外周血白细胞计数（WBC）：1.25×109/L；血红蛋白（HGB）：70 g/L；血小板计数（PLT）：60×1012/L。住院期间给予重组人粒细胞集落刺激因子（rh G-CSF）及促红细胞生成素（EPO）对症治疗，复查血常规示，WBC：3.11×109/L，HGB：93 g/L，PLT：70×1012/L，坚持化学治疗结束后出院。患者出院后查血常规，WBC：2.89×109/L，HGB：83 g/L，PLT：70×1012/L，伴有乏力、周身疼痛，拒绝下一周期化学治疗。刻下症见：乏力，懒言，情绪欠佳，面色晦暗，腰背部、手指关节及膝关节疼痛，皮肤瘙痒，口干，食欲不振，眠差，入睡困难、易醒，醒后难以入睡，小便调，大便三日一行，成形；舌质暗，胖大，边有齿痕，舌下脉络迂曲扩张，脉弦细涩。查体：双下颌淋巴结有散在硬结肿物，双下肢少量皮下瘀点，心肺功能未见明显异常。西医诊断：Ⅱ度骨髓抑制；非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）。中医诊断：虚劳；辨证：气虚血瘀证。治法：益气健脾，祛瘀散结。处方：黄芪30 g，赤芍15 g，丹参10 g，桃仁10 g，郁金10 g，川芎10 g，半边莲10 g，猫爪草20 g，僵蚕6 g，牡丹皮15 g，生麦芽30 g，肉豆蔻10 g，川牛膝30 g，桑枝15 g，防风10 g，白蒺藜10 g，炒酸枣仁30 g，茯神30 g，三七6 g。14剂，水煎服，1剂/d，早晚分服。嘱患者饮食清淡，作息规律。

2诊：2020年12月31日，服上方14剂后，患者自述皮肤瘙痒明显改善，周身疼痛有所缓解，情绪较前舒畅，口干、食欲不振较前缓解，大便较前通畅，一日一行，睡眠状况略有改善，仍觉乏力。舌淡暗，苔薄白，脉弦细。在前方基础上去桃仁、半边莲、白蒺藜，加党参20 g，女贞子、墨旱莲各10 g。继服14剂，水煎服，1剂/d，早晚分服。

3诊：2021年1月14日，服上方14剂后，症状明显改善，复查血常规，WBC：3.43×109/L，HGB：95 g/L，PLT：95×1012/L。效不更方，规律服用中药治疗。

2个月后随访，未诉明显不适，复查血常规，WBC：3.89×109/L，HGB：110 g/L，PLT：105×1012/L。结果基本正常，骨髓抑制得到改善。

按语：患者年老体虚，正气不足，又因化学治疗毒邪更伤脾肾，气血化源不足，则见乏力懒言；加之情绪不畅，气血运行涩滞，凝涩成瘀，瘀血阻滞经络，不通则痛，则见腰背部、手指关节及膝关节疼痛，舌质暗，舌下脉络迂曲扩张，脉弦细涩；气血亏虚，血虚生风，则见皮肤瘙痒。因虚致瘀、因瘀致虚，瘀血不去，新血不生，造成患者化疗后骨髓抑制。治疗上应以祛瘀生新为原则，采用解毒祛瘀、活血祛瘀以散瘀滞，健脾补肾、平调阴阳以扶助正气，促进新血生成。药用黄芪、山药健脾益气，固肾涩精，同补先后天，使气血生化得源；生麦芽、肉豆蔻健脾疏肝，改善食欲；半边莲、猫爪草、僵蚕解毒化瘀，散结消肿；鸡血藤活血补血，化瘀血；丹参、桃仁活血化瘀，润肠通便；赤芍、牡丹皮清热凉血，散瘀止痛，使瘀去血凉，血复归经，新血得生，瘀点自除；川芎为血中气药，与郁金共同调理气机，使气行则血行；川牛膝、桑枝活血化瘀，通络止痛；防风、白蒺藜祛风止痒；三七活血止血，化瘀不伤正。诸药合用，共奏祛瘀生新之功，使瘀血得除，气血得安，生化有源。