肝硬化再代偿评估的研究进展

商子梦 李晓玲 孙凤霞 张秋香

1首都医科大学附属北京中医医院肝病科，北京 100010；2北京中医医院顺义医院，北京 101300

在病毒性肝炎肝硬化长期治疗过程中，越来越多的患者病情稳步改善，肝硬化相关并发症持续消失（如腹水、上消化道出血和肝性脑病等），肝脏组织学显著改善，这一现象引起医学界的关注，肝硬化再代偿的概念由此而生，但其定义及诊断标准等方面仍有争议。本文对肝硬化再代偿定义、发生机制、诊断和预测模型等方面进行综述。

一、肝硬化再代偿的定义

关于肝硬化再代偿的定义，不同地区或不同指南有所差异。2017年，加拿大的一项关于肝移植候选者再代偿的特征研究将再代偿定义为：未针对并发症进行预防性治疗且患者不再出现腹水、肝性胸水及周围组织水肿、肝性脑病、消化道出血等、合并终末期肝病模型（MELD）评分降低至15分、且持续至少6个月。我国发布的《2019年肝硬化诊治指南》中提到肝硬化患者出现失代偿后，由于病因有效控制、并发症有效治疗或预防等，可在至少1年内不再出现肝硬化失代偿事件，但仍可存在代偿期肝硬化的临床与实验室检查特点，即为肝硬化再代偿；《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》指出：失代偿期乙型肝炎肝硬化患者经过有效的抗病毒治疗，肝细胞功能改善，不再出现腹水、肝性脑病等严重并发症，不需要肝移植也可长期存活，这种逆转为代偿期肝硬化的现象称为肝硬化再代偿。其后，何志颖等提出失代偿肝硬化患者由于病因控制或治疗等原因，肝脏功能逐渐恢复并稳定，在较长时间不再出现肝硬化失代偿事件，可定义为肝硬化再代偿。

上述定义的共同点为：①强调了患者临床症状的较长时间段的改善/消失；②提及并发症腹水和肝性脑病的消失；③未强调肝组织活检中增生的肝纤维组织和细胞外基质（ECM）的消失。关于并发症消失的持续时间认为有至少6个月、至少1年、较长时间不等，这种时间的不一致给临床研究带来困难，有待形成统一共识。

二、肝硬化再代偿的相关机制

肝星状细胞（HSCs）是肝纤维化进程中最主要的促纤维化细胞，炎症因子、细胞因子、活性氧等通过炎症反应、细胞自噬、细胞凋亡和细胞去分化途径，直接或间接刺激活化HSCs转化为肌成纤维细胞，进而分泌大量ECM，纤维瘢痕组织聚集，血管变形扭曲，进展为门静脉高压和肝功能减退。肝硬化再代偿机制就是控制炎症、阻断HSCs活化、清除活化的HSCs及抑制ECM的产生。控制炎症以逆转失代偿期肝硬化的主要途径有3条：P2X7R反馈环、CCR/CCL轴和活性氧轴；抑制细胞信号传导途径、细胞因子干扰、阻断HSCs的活化是目前研究较为活跃的抗纤维化药物领域；清除活化的HSCs包括促进活化HSCs的凋亡、灭活和直接减少肌成纤维细胞的数量。此外，肝硬化进展还与肠道屏障受损、全身炎症、胆汁酸谱改变有关。基于上述理论，Acharya等提出口腔-肠道-肝脏轴，该轴的相关研究或可为肝硬化再代偿研究提供新的思路。

三、肝硬化再代偿的有创检查

有创检查即肝组织学活检，是诊断肝硬化及逆转的金标准。肝硬化逆转特征表现被总结为肝脏修复复合体，即胶原降解、血管改变和肝细胞再生，根据肝脏活检的结果可以评估肝硬化程度。肝硬化再代偿的评估方法包括病理半定量、病理定量和病理定性评估3大类。

1.病理半定量评估

目前病理半定量评分体系主要有Ishak评分体系和Metavir评分体系等。Ishak评分体系主要用于乙型肝炎肝硬化。在两项临床研究中，再代偿的诊断标准被定义为Knodell坏死炎症评分降低≥2分或无恶化，和Ishak评分降低≥1分。Sun等提出肝硬化绝对逆转的标准为：在满足Ishak评分下降≥1分的条件同时，PIR评分同向降低。我国《肝硬化诊治指南（2019年）》中规定肝硬化逆转标准为：Ishak评分纤维化分期降低≥1期，或通过治疗后PIR分类下降。

丙型肝炎肝硬化的再代偿评估主要采用Metavir评分系统，Ishak评分分期也有部分应用。D'Ambrosio等将Metavir分期由4期降至4期以下作为丙型肝炎肝硬化逆转标准。丙型肝炎肝硬化再代偿被定义为Metavir评分从4分降至2分或以下，或下降至少1分。对于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝硬化再代偿，采用非酒精性脂肪肝（NAFLD）活动性评分下降≥1分作为评估标准。自身免疫性肝炎肝硬化逆转的标准是Desmet/Scheuer分期下降至少1期，或Ishak评分降低≥1分。血色素沉着症引起的肝硬化再代偿标准为Metavir或Scheuer评分下降≥1分。

以上各体系中的数字属于分类标签，代表肝纤维结构变化的各种模式，无法体现逆转征象，且需两次肝活检前后比较，增加了患者有创检查的风险，故有待完善。

2.病理定量评估

病理定量评估主要方法为胶原面积定量测定的全定量分析技术及其衍生的qFibrosis分析系统，其可更精确评估逆转程度。胶原分析可分析数十个活检样本的子集，在治疗前后Ishak评分无变化的患者中，qFibrosis可呈不同变化趋势，提示这些患者同样存在肝硬化逆转。X射线相位衬度成像是另一种定量评估方法，有研究通过该技术发现逆转后肝表面粗糙程度、微血管形态和数量有所好转，但未恢复正常状态，然而该研究暂未形成逆转诊断标准。Wang等将治疗后二次谐波与双光子激发荧光显微成像技术测量的胶原比例面积下降2%作为肝硬化逆转标准。目前已有的逆转标准均尚未纳入肝细胞再生和血管改变，仍待进一步完善。

3.病理定性评估

病理定性评估方法上，通常使用PIR分类标准和Ishak纤维化分期评估治疗前后纤维化变化。目前已有的逆转标准是Ishak评分至少降低1分，或者当治疗前后Ishak评分相同时，表现是“PIR分级”中的“逆转为主型”的相关表现。由于不同疾病肝硬化组织学表现相异，慢性病毒性肝炎的纤维化从门静脉扩散到周围血管，脂肪性肝炎的ECM主要聚集在窦周和细胞周围，且组织学表现随病情改变，因此监测肝纤维化结构的改变以评估肝硬化再代偿更具有特异性。

四、肝硬化再代偿的无创检查

肝硬化再代偿的无创检查主要分为影像学检查和生物学标志物检测。影像学检查方法有瞬时弹性成像和磁共振弹性成像，但后者更具有参考价值。相对于单个血清学指标，综合多个血清学指标的综合评分模型可利用价值更高。

1.影像学评估

瞬时弹性成像在肝硬化再代偿评估中较为常用，它既可通过肝脏硬度值(LSM)基线值预测再代偿，也可用动态变化值评估肝硬化逆转。Chon等将肝硬化逆转定义为第5年的LSM<7.2 kPa，以此为观察终点，发现基线LSM<12 kPa是5年肝硬化再代偿的重要预测指标。瞬时弹性成像的动态监测在预测逆转方面有较强说服力。有研究分析认为52周肝弹性较基线下降百分比与2年纤维化逆转比例呈正相关；也有学者认为26周肝弹性较基线下降百分比联合常用的检查指标可预测抗病毒治疗后78周的肝硬化逆转情况，治疗半年时LSM下降＞30%发生肝硬化逆转的可能性更大。

Jayakumar等采用磁共振弹性成像发现NASH肝硬化逆转标准为LSM相对值至少减少25%。丙型肝炎方面，肝硬化改善定义为与基线相比LSM降低值≥10%。另有研究认为，绝对LSM的降低可反映炎症的缓解，但不意味着肝硬化消退。Dong等认为抗病毒治疗78周的肝纤维化逆转仅与基线纤维化分期独立相关，是唯一的预测因子。

除上述两种影像学检查外，数字成像分析胶原面积被证实其观察者间变异性较Ishak和NASH临床研究评分系统更小，具有很好的应用前景。

2.血清学评估

与肝硬化相关的血清学模型有MELD评分、Child-Pugh分 级、APRI评 分、Fibrotest/FibroSure、Hepa评 分、Acti Test、FIB-4指数等。已有部分研究利用相关模型研究肝硬化再代偿。研究显示当满足MELD评分＜20分、白蛋白≥32 g/L时，酒精性肝病肝硬化再代偿概率为70%。儿童丙型肝炎肝硬化再代偿诊断参考指标为：Child-Pugh分级从B级下降至A级，结果2年内61.8%的患者发生了逆转。包含年龄、HA、PⅢP及金属蛋白酶组织抑制因子的ELF模型被证实可预测治疗结束时的肝硬化逆转情况。

单一血清学标志物被证明与肝硬化再代偿有相关关系。Russo等发现Child A分级的患者经抗病毒治疗后，凝血因子Ⅷ显著降低及血浆蛋白C水平升高，同时发现低水平Pro-C5与患者肝硬化自发逆转相关；有学者认为M2BP糖基化异构体反映HSCs的活化，M2BP与核苷类似物治疗期间的LSM及肝活检变化一致，以上血清学指标或可纳入评分系统。Fung等发现与LSM下降超过1 kPa相关的独立因素包括抗病毒治疗和随访时间点的ALT水平，提示炎症可能影响LSM变化，故肝硬度和血清生物标记物水平的降低可能不仅是纤维化消退的结果，也可能是水肿和炎症消退的结果，有待进一步研究其评估价值。

五、肝硬化再代偿预测模型

Liu等用Ishak评分下降至少1分作为标准鉴定肝纤硬化逆转，发现第52周较第26周的M2BP变化百分比（δ%M2BPGi）预测肝纤维化消退，特异性为78.7%，敏感性为60.0%。以Ishak加P-I-R评分评级为标准，预测模型是0.896×M2BPGi+0.363×坏死性炎症评分+2.051×Ishak分数－4.489，预测肝纤维化消退的AUC为0.888，特异性为93.5%，敏感性为70.7%。Wu等基于LSM、血小板、白蛋白、Fibrosis-4及Ishak评分或P-I-R评级的基线及随诊数值建立了有创及无创预测模型，与Ishak标准相比，Reg-Model和NReg-Model用于预测慢性乙型肝炎患者治疗后Ishak/P-I-R标准定义的肝硬化逆转的表现更好，尤其是NReg-Model（-0.208 7×LSM(kPa)-0.21×△LSM(kPa)+0.614 9×FIB-4+0.014 4×PLT(10/L)。

六、结语与展望

综上所述，肝硬化再代偿作为目前肝硬化相对乐观的临床终点事件，有较大的研究价值，目前问题主要集中于再代偿的评估时间、评价指标、相关影响因素、再代偿的机制以及再代偿患者的预后等方面。由于大多数失代偿期肝硬化患者不能在规定时间内完成肝穿刺活检，病理结果这一金标准并未被用于中国肝硬化指南中的再代偿定义中，故目前诊断标准仅代表病情得到有效控制。现有再代偿预测评估的时间节点有16周、24周及52周之分，预测的再代偿发生时间也各不相同，在诊断或预测评估时参考的指标及数值范围也有待统一。再代偿首要标准是腹水等失代偿事件长期消失，而该事件是肝功能好转还是干预措施所致，还需消除干扰因素后进行分析。由于肝硬化的发生需15~20年的时间，遗传、环境等因素将长期动态地影响肝脏活动，今后有待开发各种监测、预测肝纤维化和肝硬化逆转的替代标志物，甚至可以用连续变量来取代分类变量，建立肝硬化再代偿模型，以便早期识别难以实现肝硬化再代偿的高危人群，积极探索有效治疗策略促使患者实现再代偿。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突