莫西沙星前房注射预防白内障术后细菌性眼内炎的研究进展

严唯佳 综述 周海燕 严宏 审校

1西安市人民医院(西安市第四医院) 陕西省眼科医院 西安交通大学医学院附属广仁医院，西安 710004；2陕西省人民医院眼科，西安 710068 严唯佳现为德国海德堡大学附属医院眼科在读博士研究生，海德堡 69120

白内障术后眼内炎(postoperative endophthalmitis，POE)是严重威胁视力的并发症，通常由毒力较强的细菌感染导致。据统计，我国大型眼科机构POE的发病率为0.033%，中小型眼科机构的发病率高达0.11%，发达国家POE的发病率为0.012%～0.053%。国内外相关研究指出，术前眼睑和结膜囊聚维酮碘消毒、术毕前房内注射抗生素以及术后局部应用抗生素滴眼液这3种措施对预防POE明确有效。其中，前房注射抗生素可以直接、快速地使眼内抗生素达到峰值，抑制术中操作带入的细菌。该方法安全、经济，同时提高了药物的利用率。欧洲白内障和屈光外科医师协会于2007年发表的前瞻性随机试验研究结果表明，前房注射抗生素(头孢呋辛1 mg/0.1 ml)可以使POE的发生率降低83%。在美国白内障和屈光手术协会(ASCRS)调查中，眼科医生在白内障术毕常规前房内注射抗生素的比率从2007年的30%和2014年的50%增加到2021年的66%。目前，世界范围内常规白内障术毕前房注射抗生素预防术后细菌性眼内炎的比率持续增加，但临床医生对前房注射抗生素预防POE尚未达成共识。因此，亟需更加有说服力的临床病例、前瞻性试验数据等为前房注射抗生素提供更好的指导。有关前房注射头孢呋辛和万古霉素的临床研究较多，近年对前房注射莫西沙星有新的研究成果，本文重点就前房注射抗生素类型、前房注射莫西沙星预防POE的研究进行综述，以期为POE临床治疗方案的选择提供参考。

1 前房注射抗生素类型

1.1 头孢呋辛

头孢呋辛是第2代头孢菌素β-内酰胺类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成来达到杀菌活性，同时对β-内酰胺酶的破坏具有更高的抵抗力。其对革兰阳性菌、革兰阴性需氧菌、淋球菌以及流感嗜血杆菌均有效。2020年的一项前瞻性非随机研究显示前房注射头孢呋辛使细菌性POE发生率降低约67%。Ma等进行的一项回顾性队列研究发现前房注射头孢呋辛可使POE发生率降低约86%。

尽管头孢呋辛被证明可有效预防POE，但需要用生理盐水稀释头孢呋辛粉末以配制适用于前房注射的药物浓度，配制过程中存在污染和稀释误差的风险，进而导致眼内毒性和感染。前房注射过量头孢呋辛可导致黄斑水肿、视网膜血管渗漏、葡萄膜炎、角膜内皮细胞毒性、中毒性眼前节综合征以及对β-内酰胺类药物过敏患者可能产生的变态反应。目前商品化的头孢呋辛制剂主要在欧洲及部分发展中国家使用。前房注射后房水中头孢呋辛浓度仅在注射后4～5 h内高于最低抑菌浓度，这限制了其术后的有效性。另外，青霉素可能与头孢菌素发生交叉反应，因此建议对青霉素过敏的患者使用更广谱的抗生素莫西沙星。

1.2 万古霉素

万古霉素是一种广谱抗生素，对革兰阳性菌如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和大多数链球菌均有抗菌性，但对革兰阴性菌的抗菌活性较弱。由于革兰阳性菌感染在细菌性POE中占比较高，因此，万古霉素是非常有效的防治眼内炎的药物。2项回顾性队列研究分别对约14 000和57 000只白内障术眼使用万古霉素，发现细菌性POE的发生率降低89%和88%。至今尚未发现对万古霉素耐药的菌株，同时也未发现万古霉素与其他抗生素发生交叉耐药反应。Moser等研究表明，对青霉素过敏的患者使用万古霉素可大大降低白内障术后急性细菌性POE的发生率。

然而，Nicholson等和Todorich等分别以个案报道的形式报道了2例双眼和4例白内障术毕前房注射万古霉素后出现严重的双侧缺血性视网膜血管炎，又称出血性闭塞性血管炎(hemorrhagic retinal vasculitis obliterans，HORV)。2017年，美国视网膜专家学会和ASCRS组成联合工作组对36只HORV眼的临床特征进行描述，包括迟发性无痛性视力丧失，伴有视网膜出血、局部缺血性血管炎、轻度前房和玻璃体炎症等。2017年10月，美国食品药品监督管理局发表声明，不建议在白内障手术期间眼内注射万古霉素。因此，越来越多的国家不再选用万古霉素作为白内障术后预防细菌性POE用药。

1.3 莫西沙星

由于头孢呋辛易产生耐药及变态反应，万古霉素可能会引起HORV，因此，临床亟需一种安全、可商业化的眼内应用抗生素。莫西沙星是第4代氟喹诺酮类药物，于1999年在美国被批准用于全身用药，2003年被批准用于眼科局部用药，并于2018年12月被中国药品监督管理局批准作为全身用药。莫西沙星对革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型微生物和需氧菌的抗菌作用均较强。作为最新一代氟喹诺酮类代表药物，莫西沙星逐渐成为全球预防细菌性POE的主流用药。2017年Cavalcanti等研究证实了前房注射莫西沙星预防细菌性POE的安全性。随后印度Aravind眼科医院进行了大样本量回顾性病例对照研究，基于600 000例白内障手术发现，相比对照组，白内障术后前房注射莫西沙星使得细菌性POE发生率降低了83%；此外，在术后晶状体后囊膜破裂的情况下前房注射莫西沙星，POE的发生率仍从0.48%降至0.21%；未发现眼前节毒性反应综合征(toxic anterior segment syndrome，TASS)或角膜内皮细胞损伤的病例。迄今，中国、美国、加拿大等地的多项研究均证实前房注射莫西沙星可有效降低POE的发生率。

2 莫西沙星临床应用的优势

莫西沙星前房注射预防细菌性眼内炎的优势首先在于其具有接近中性的pH值和等渗性，可安全用于眼内注射。其次，白内障术后眼内抗生素浓度因前房容积的扩大和房水循环而迅速下降。为了在较短的时间内达到相对较高的抗生素浓度，剂量依赖型抗生素往往比时间依赖型抗生素更为高效。与头孢呋辛和万古霉素表现出来的时间依赖型抗菌活性相比，剂量依赖型的莫西沙星可以保持更长久的功效。此外，莫西沙星比头孢呋辛更能有效减少表皮葡萄球菌对疏水性人工晶状体的黏附。有研究使用光相干断层扫描检查发现预防性前房注射莫西沙星后黄斑中心和脉络膜厚度并无明显变化。

成本效益对于药物的临床使用非常重要。预防性前房注射莫西沙星的成本效益取决于多种因素，包括抗生素的定价、细菌性POE预估的治疗成本、发生率以及患者花费预期等。前房注射莫西沙星成本在不同国家之间存在很大差异，其在印度的成本为0.15美分/剂量，但在美国的成本为20美元/剂量，远远高于发展中国家。Leung等通过比较白内障手术患者接受常规抗生素与前房注射莫西沙星的成本发现，无论从社会还是医疗部门的角度来看，前房注射莫西沙星均具有较好的成本效益。

3 莫西沙星临床应用存在的问题

尽管目前有许多研究已证明白内障术毕前房注射莫西沙星可以减少细菌性POE的发生，但仍存在潜在风险。首先，仍然缺乏I级证据证明莫西沙星可持续有效地维持眼内环境。其次，将莫西沙星作为白内障术毕预防细菌性POE的常规用药，有可能导致耐药菌株比例提高。已有研究结果显示，从白内障术后细菌性POE患者分离的常见致病菌中高达33%的表皮葡萄球菌分离株对莫西沙星耐药。自2004年以来，有研究观察到凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci，CoNS)对氟喹诺酮类药物(包括莫西沙星)的耐药性增强，药物敏感性从77%降低至43%。2017年美国Bascom Palmer眼科研究所报告也显示，CoNS眼内炎的分离菌株对氟喹诺酮类药物的耐药性可持续20年，其中多达60%的CoNS菌株对莫西沙星耐药。再者，由于房水循环和药物代谢作用，前房注射后莫西沙星无法长时间保持较高的浓度。体外实验表明，莫西沙星不能在1 h内消除所有细菌，而白内障术后角膜伤口需要1周左右的时间愈合。因此，术毕前房注射莫西沙星只能起到短暂的保护作用。同时鉴于我国的医疗条件、患者自身卫生情况和护理条件，使用莫西沙星预防细菌性POE仍然面临巨大挑战。另外，前房注射莫西沙星还会引起其他的并发症。2017年一项眼科调查研究显示，前房注射莫西沙星预防细菌性POE时，有5%的眼睛发生TASS或角膜内皮细胞损伤。

至今为止，尚无随机对照试验比较前房注射不同抗生素预防细菌性POE的疗效和安全性。关于预防性前房注射抗生素的证据大多来自世界各地的回顾性系列病例分析、病例对照研究或大型数据库分析收集数据的观察性研究，虽然进行了汇总分析和数学模型的建立，仍然难以直接比较常用前房注射抗生素之间预防白内障术后细菌性POE的发生率(表1)。

表1 2017—2022年白内障术后前房注射莫西沙星预防细菌性POE的文献总结文献发表期刊发表年份研究类型样本量抗生素结果Cavalcanti等[23]J Cataract Refract Surg2017回顾性病例对照研究300莫西沙星前房注射莫西沙星具有安全性Haripriya等[16]Ophthalmology2017回顾性病例对照研究617 453莫西沙星前房注射莫西沙星使细菌性POE发生率降低71%Melega等[13]J Cataract Refract Surg2018随机对照临床试验3 640莫西沙星前房注射莫西沙星具有预防POE作用Lucena等[24]Arq Bras Ophthalmol2018前瞻性研究1 016莫西沙星前房注射莫西沙星具有安全性Bowen等[25]Br J Ophthalmol2018Meta分析(随机对照试验)16头孢呋辛、万古霉素、莫西沙星前房注射头孢呋辛(0.033 2%)、万古霉素(0.010 6%)及莫西沙星(0.015 3%)后患者细菌性POE发生率没有显著差异Haripriya等[26]J Cataract Refract Surg2019单一回顾性多中心临床注册研究2 062 643莫西沙星预防性前房注射莫西沙星可降低伴随后囊破裂的细菌性POE发生率Arshinoff等[27]J Cataract Refract Surg2019数学模型13 982头孢呋辛、万古霉素、莫西沙星前房注射莫西沙星具有最高的微生物清除率Rathi等[10]Indian J Ophthalmol2020前瞻性研究42 466头孢呋辛、莫西沙星前房内使用头孢呋辛和莫西沙星使细菌性POE发生率降低72%Wang等[1]J Ophthalmol2020Meta分析123 819莫西沙星前房注射莫西沙星可有效预防白内障手术后细菌性POEShenoy等[28]Int Ophthalmol2021回顾性病例对照研究214 782莫西沙星预防性前房注射莫西沙星可降低POE发生率,并且有助于眼内炎消退后视力的提高Bhatta等[29]BMJ Open Ophthal-mol2021回顾性临床注册研究111 983莫西沙星预防性前房注射莫西沙星与POE发生率显著降低有关Shorstein等[30]Am J Ophthalmol2021回顾性病例对照研究216 141头孢呋辛、莫西沙星眼内炎病例与头孢呋辛耐药性、莫西沙星敏感性有关Dave等[31]Indian J Ophthalmol2022回顾性病例对照研究66 967莫西沙星前房注射莫西沙星后POE的体征和症状相对较轻,对治疗有较好的反应 注:POE:术后眼内炎

4 小结

大量的病例对照研究表明，前房注射抗生素已逐渐成为预防POE的一种安全、有效的方法，更多的眼科医生将其作为预防POE的常规方式。尽管如此，前房注射抗生素的作用仍然存在争议。近期的大型回顾性系列病例分析和病例对照研究的结果令人信服，但是这些研究均为观察性设计，并且在诊断方面也存在不准确性。细菌性POE的发生率虽然较低，但不意味着其不发生严重威胁视力和生命的并发症。在选择抗生素种类时除了考虑其耐药性、药物可获得性、安全性以及成本效益以外，还应该考虑微生物敏感性的地域差异；革兰阳性菌作为北美、欧洲和澳大利亚常见的病原体，使得头孢呋辛和万古霉素成为前房注射的合理选择，而在印度和中国，革兰阴性菌引起细菌性眼内炎的比例较高，选用莫西沙星可能比头孢呋辛和万古霉素更有效。另外，患者的用药依从性也是一个重要考虑因素。在白内障手术后，患者常规接受多种滴眼液点眼，各滴眼液的用药频率不同可能增加患者不按时用药的概率，进而增加感染和细菌耐药的风险。据报道，不遵循说明书规范使用滴眼液的患者高达40%。同时，应对医务工作者在抗生素的准备和使用方面进行充分培训，优化眼科医生的无菌操作，并对患者的抗生素相关并发症进行监测。未来仍需大量的多中心随机对照试验以评估前房注射抗生素预防POE的疗效。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突