靶向治疗和免疫治疗在肝细胞癌术前新辅助治疗及术后辅助治疗中应用的研究进展

朱成佩 赵海涛

作者单位：100730 北京 中国医学科学院北京协和医院肝脏外科，疑难重症及罕见病国家重点实验室，中国医学科学院北京协和医学院

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在原发性肝癌中占比达75%～85%，严重威胁人类的生命和健康［1-3］。HCC的治疗手段主要包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）、放射治疗和系统抗肿瘤治疗等，治疗上遵循个体化、疗效最大化原则。其中肝切除术、肝移植术等外科治疗是公认的能使患者获得较好长期获益的治疗方法，但是很多HCC患者因诊断时已处于中晚期而失去手术治疗机会，或者因肝脏基础疾病和全身状况等原因无法接受手术治疗。而且，即使是有手术治疗机会的患者，术后总体生存期也仍然较低，且复发率较高，术后5年复发率高达70%［3-4］。因此，如何让更多HCC患者获得手术治疗机会，同时降低术后复发率，最终获得更好的预后成为亟需解决的问题。目前越来越多的研究发现系统抗肿瘤治疗和（或）局部治疗在HCC控制中发挥一定作用，尤其是靶向治疗和免疫治疗在中晚期HCC（CNLCⅡb期、Ⅲa期、Ⅲb期）治疗中取得了一定进展，为HCC患者行根治性切除术、降低术后复发率和改善预后提供了更多的可能，也为HCC围手术治疗策略提供更多选择［5-6］。

HCC围手术期的相关治疗主要包括术前的转化治疗、新辅助治疗以及术后的辅助治疗［6］。转化治疗是指将初诊时评判为不可切除的HCC通过各种综合治疗手段转化为可切除HCC，包括针对余肝体积不足的转化以及针对肿瘤本身的转化，可以说转化治疗是中晚期HCC获得根治性切除和长期生存的重要途径之一［5，7］。新辅助治疗是指HCC患者术前通过系统抗肿瘤治疗、放疗或介入治疗等方法缩小肿瘤或将肿瘤学特征差的肝癌转化为肿瘤学特征较好的肝癌，以减少术后复发率，延长生存时间。但是，早期HCC患者接受新辅助治疗能否获益目前尚无明确的证据支持；而对于中晚期HCC，免疫治疗单药、免疫治疗联合靶向治疗或联合其他治疗等策略用于可手术切除中晚期HCC的术前或围手术期治疗，有望进一步提高手术疗效。此外，因手术无法切除一些微小播散灶，如微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）等，因此HCC术后复发风险较高。辅助治疗包括术后局部治疗（如TACE）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持续抗病毒治疗、靶向治疗、免疫治疗以及各种方法的联合应用等，但是这些治疗手段的效果仍需更多的临床研究证实并进一步改进［8-9］。

新辅助治疗、辅助治疗以及转化治疗是HCC围手术期治疗策略的3种不同治疗类型，其针对的目标人群存在一定差异，特别是同属于术前治疗的新辅助治疗与转化治疗之间存在概念上的区别。新辅助治疗和辅助治疗针对的患者群体是可接受根治性手术切除的HCC患者，希望通过此类治疗消灭临床不可见的肝内微小转移灶，从而降低术后复发风险、延长患者生存期。而转化治疗患者群体则有所不同，针对的是初始无法接受根治性手术切除的HCC患者，旨在通过靶向治疗、免疫治疗等系统抗肿瘤治疗以及放疗、化疗、局部治疗等多种治疗手段使肿瘤缩小、降期，从而可以接受根治性手术切除［10］。其中，靶向治疗和免疫治疗是HCC系统抗肿瘤治疗过程中的重要部分，这些治疗的应用有助于减少或消灭肝内微小转移灶，从而降低术后复发风险。近年来，这一领域取得了一定的研究突破，其中HCC转化治疗已有较多研究成果及共识［5-7，11］。本文将对靶向治疗和免疫治疗在HCC术前新辅助治疗及术后辅助治疗中的应用及其不良反应的监测和处理相关研究进展进行系统概述。

1 HCC治疗中常用的靶向治疗和免疫治疗方案

HCC靶向治疗药物主要包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼和阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和抗血管生成药物。免疫治疗包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）、过继性T淋巴细胞治疗、肿瘤疫苗和溶瘤病毒治疗等，其中ICI的临床应用最广泛。ICI作为一种单克隆抗体，主要通过阻断免疫检查点与其配体间的相互作用而发挥作用，HCC免疫治疗中以程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）及其配体1（PD-L1）相关的ICI最为常用。应用方案上，HCC的靶向治疗及免疫治疗以单药及多种组合联合用药为主，联合用药可以是ICI之间的联合以及ICI与靶向药物的联合（其中ICI联合TKI或抗血管生成药物较常见），也有靶向药物和ICI与局部治疗、化疗的联合应用（不在本文讨论范畴内）。目前，用于HCC一线、二线治疗以及临床试验研究的常见靶向治疗和免疫治疗用药方案较多（表1）［12-30］，其中包含靶向治疗或免疫治疗的一线抗肿瘤治疗方案有阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼等，二线抗肿瘤治疗方案有瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等［6］。

2 靶向治疗和免疫治疗在HCC术前新辅助治疗中的应用

HCC术前新辅助治疗的主要目的是降低围手术期风险及术后复发率，同时更大程度地改善患者的整体预后［31］。新辅助治疗在其他恶性肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等已取得一定进展，但是既往因缺乏有效的药物，关于HCC术前新辅助治疗的系统抗肿瘤治疗研究较少，已有研究主要集中于介入治疗和放疗。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗药物在中晚期肝癌中不断出现以及较好的研究结果的公布［12-30］，靶向治疗和免疫治疗在HCC术前新辅助治疗中的应用成为可能。

HCC术前新辅助治疗尚缺乏统一的、标准化的治疗方案，仍需不断探索。索拉非尼是最早用于HCC治疗的靶向药物，近年来仑伐替尼等其他靶向药物也逐渐应用于HCC。有研究显示仑伐替尼较索拉非尼起效更快，客观缓解率更高［14］。单独ICI或靶向药物治疗对HCC的客观缓解率为9.2%～24.1%［14，32］，两类药物联合具有协同增效作用，可以改善肿瘤微环境，同时也可促进免疫活性细胞功能正常化，如促进T淋巴细胞对肿瘤抗原的免疫应答［33-34］；同时也可以使客观缓解率明显提高，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼的客观缓解率达到 33.2%～46.0%［25，35-36］。以ICI为主的免疫治疗主要是调动诱导T细胞扩增，这在肿瘤早期阶段可能发挥更大作用，因此术前应用ICI可能有助于缩小肿瘤体积，同时可清除肝内微小转移灶，从而最大程度提升手术后的效果［37］。此外，ICI联合靶向药物能延长晚期不可切除HCC患者的总生存期和无进展生存期［26-27］，提示靶向治疗和免疫治疗联合应用在延缓HCC进展中具有一定意义，也显示了其在新辅助治疗中的潜在作用。目前已有较多评估免疫治疗和（或）靶向治疗对中晚期HCC治疗安全性和有效性的临床试验（表1），但这些临床研究的设计并非针对新辅助治疗，能否在新辅助治疗中成功应用值得进一步探索。多种针对HCC新辅助治疗的临床试验目前正在开展中［38］，选择的治疗方案为免疫治疗和（或）靶向治疗，如CaboNivo试验旨在评估局部晚期/临界可切除HCC患者肝切除术前使用卡博替尼和纳武利尤单抗联合治疗的安全性（NCT03299946）；PLENTY202001试验主要检验肝移植前仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗超过米兰标准HCC的疗效（NCT04425226），也有临床试验（NCT03337841）探索帕博利珠单抗在治愈性消融术或肝切除术前后的疗效。除了靶向治疗和免疫治疗及其联合治疗外，在基于PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的基础上增加局部治疗（免疫立体治疗3.0）也有可能降低术后复发风险，延长生存期［39］。提示靶向治疗和免疫治疗联合局部治疗或其他系统治疗也可能是HCC新辅助治疗的选择，值得开展更多的研究证实。

表1 HCC靶向治疗和免疫治疗常见药物及相关临床试验

尽管目前的研究显示，部分HCC患者通过术前靶向治疗和免疫治疗能降低术后复发率，但仍缺乏可靠的指标筛选获益的患者［40］。当前主要通过穿刺获取肿瘤组织样本进行基因测序，同时结合影像学、实验室检查指标，以及评估肿瘤微环境、肿瘤突变负荷及PD-1/L1等指标的表达情况进行综合评估而实现靶向治疗和免疫治疗的个体化和精准化，但是这些预测指标仍不够准确，药物效果也难以预测，因此仍需更多的研究加以验证和评估［20，41］。此外，由于各临床试验的入组标准不同，正在开展的以免疫治疗和（或）靶向治疗为方案的新辅助治疗相关临床试验大多以治疗的安全性和可切除性作为主要终点［38］，这与降低早期复发率为目的的临床设计仍有一定差距。因此，后续的临床试验研究设计应提倡基于统一标准，同时在研究终点的选择上更多地关注早期复发率。

3 靶向治疗和免疫治疗在HCC术后辅助治疗中的应用

HCC手术切除后复发率较高，主要是因为手术无法切除预先存在的微小病灶，此外还与血管浸润、肿瘤分级、肿瘤大小和切除边缘等因素有关［42］。HCC早期复发一般与肿瘤的肝内播散转移有关，通常与肿瘤的生物学行为相关，如脉管癌栓、卫星结节等。其中，发生在HCC手术切除2年后的复发定义为晚期复发，通常认为与基础的肝病背景有关。HCC术后辅助靶向治疗和免疫治疗无法改变基础的肝病背景（如慢性肝炎病毒感染、其他类型肝病/肝硬化、酗酒等），主要针对的是早期肝内播散导致的复发，同时还需联合抗病毒治疗、放疗以及TACE等治疗，以全面降低术后的早期及晚期复发风险。

因各种HCC术后辅助治疗研究纳入患者的选择标准不同，得出的结果也不尽相同，因此目前尚无统一的术后辅助治疗标准或方案供选择［38］。血管生成并不是HCC术后复发的唯一诱因，在STORM研究中具有抗血管生成活性的索拉非尼并未获得理想的结果，即没有显著降低复发率［43-44］。对于术后辅助靶向治疗和（或）免疫治疗，目前研究者的观点并不一致。在亚太地区，研究者对于合并MVI、多发病灶以及单发病灶＞5 cm的HCC，术后提倡给予辅助靶向治疗和（或）免疫治疗［45］，而欧洲肝病学会则不推荐［46］。

目前研究者也在不断探索更有效的术后辅助治疗方案，涵盖仑伐替尼、阿帕替尼、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、德瓦鲁联合贝伐珠单抗、仑伐替尼联合TACE以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等治疗方案已在积极探索中［38］。与此同时，众多针对ICI的临床研究也在进行中，如 IMbrave 050（NCT04102098）［47］、KEYNOTE-937（NCT03867084）［48］、CheckMate-9DX（NCT03383458）［49］、EMERALD-2（NCT03847428）［50］等，这4项Ⅲ期临床试验都是探索HCC行根治性手术或消融术后应用免疫治疗和（或）靶向治疗等辅助治疗方案的效果。这些研究有望进一步规范HCC术后辅助靶向治疗和免疫治疗，结果值得期待。其中IMbrave 050研究更引人注目，因为其对照组不是安慰剂而是主动监测。总之，对于HCC术后复发率高的原因，未来可针对HCC特殊的生物学行为进一步研究，如MVI是目前公认的与术后复发相关性较高的因素［51］，因此或可通过MVI构建更细化的风险分层，以指导预后评估及治疗决策，并开展更多的临床试验验证和完善评价体系，为进一步合理规范应用术后辅助治疗提供依据。

4 关注HCC靶向治疗和免疫治疗相关不良反应的监测及处理

ICI在激活机体免疫功能的同时，也常会出现免疫相关不良反应。HCC的免疫相关不良反应发生率与其他肿瘤相当，但因肝脏本身不良反应增加，且合并肝病基础的HCC患者常伴有全身表现，因此导致肝外器官功能障碍与免疫相关不良反应形成叠加或相互影响［52-53］。及时发现和处理好靶向治疗和免疫治疗应用中的不良发应，对HCC患者的整体治疗策略依从性具有重要影响。既往研究发现，HCC靶向治疗过程中常见的不良反应主要有高血压、蛋白尿、出血和手足综合征等［54］。以ICI为主的免疫治疗相关不良反应主要表现为乏力、发热、皮肤反应、以丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）升高为主的肝功能损害、肺炎及贫血等［15］。在结合既往其他肿瘤的靶向治疗和免疫治疗应用经验及HCC特有的靶向治疗和免疫治疗不良反应基础上，有学者总结出HCC患者各系统、器官不良反应的主要表现及发生率，其中最常发生不良反应的器官或系统包括皮肤、结肠、肝脏以及内分泌系统，少见的不良反应有间质性肺炎及免疫性心肌炎［55-57］。在肝脏中，表现为以AST和ALT升高为主的肝损害，单用PD-1抑制剂肝损害发生率可达8%～24%，联合靶向治疗和免疫治疗肝损害发生率达14%～63%，其中由ICI引起的肝损害称为免疫介导的肝炎。免疫介导的肝炎需要通过实验室检查和影像学检查与病毒性肝炎、自身免疫性肝炎以及肝癌进展等原因导致的肝功能异常相鉴别，必要时需行肝脏穿刺组织病理学检查明确诊断。当发生免疫介导的肝炎时，1级不良反应无需中断治疗，但需每周监测肝功能；2级不良反应需暂缓用药，并给予口服激素治疗，监测肝功能，好转后减量用药；3～4级不良反应需停止治疗，必要时永久停止治疗，同时给予静脉激素治疗，然后逐渐过渡到口服激素治疗，同时还需密切监测肝功能［55］。皮肤损害主要表现为皮疹、黏膜炎，一般经早期发现并对症治疗后可恢复，不影响后续治疗，若出现严重的皮肤不良反应，仍需停用或永久性停止治疗。其他器官或系统不良反应，如胃肠道不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、结肠炎，心脏不良反应表现为血压升高、免疫性心肌炎，内分泌系统不良反应表现为甲状腺炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进，肾脏不良反应表现为肾功能不全，肺不良反应表现为免疫性肺炎，这些不良反应均应根据严重程度给予相应治疗［11，55］。

相对于单药免疫治疗或单药靶向治疗，免疫治疗联合靶向治疗的不良反应谱更复杂，如何区分免疫治疗相关还是靶向治疗相关不良反应相对困难，但总体上主要不良反应类型无明显变化，且尚未发现其他不良反应发生［25，28］。此外，靶向治疗和免疫治疗的不良反应大多可自行缓解或经对症处理控制，若出现严重不良反应，应及时终止靶向治疗和免疫治疗并给予糖皮质激素治疗。但是，在围手术期是否需要停用靶向药物及ICI以及停药时机等问题，目前尚未有定论［58-59］，但抗血管生成靶向药物有增加术中出血风险、ICI药物可导致肝脏炎性改变等，基于此我国学者建议在肝切除手术前停用TKI药物7 d、停用贝伐珠单抗28 d、ICI药物随抗血管生成靶向药物同期停用，术后1个月可恢复用药［11］。总之，HCC围手术期相关治疗策略中应用靶向治疗和免疫治疗出现不良反应时需要多学科综合诊疗框架下的全程管理、综合判断和及时处置。

5 小结与展望

手术切除率偏低和术后复发率较高是HCC治疗中面临的挑战，靶向治疗和免疫治疗的应用可能是潜在的解决途径。目前，靶向治疗和免疫治疗在HCC术前新辅助治疗及术后辅助治疗中的应用仍无统一的标准化方案，期待相关临床试验研究结果的公布及未来更多的临床研究探索，同时亟需寻找可用于评估治疗获益程度及疗效的有效预测标志物。在靶向治疗和免疫治疗药物快速发展及应用的前提下，治疗相关不良反应的出现及全程化管理模式的建立也需要引起足够的关注。