EGFR21突变阳性的晚期NSCLC两药与三药联合在患者中的价值分析

李馥郁 田春艳 李淘淘

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，居于我国恶性肿瘤的首位，已成为威胁人类健康的“头号杀手”。近年来，EGFR TKI 一线药物联合治疗表皮生长因子受体21（Epidermal Growth Factor Receptor 21，EGFR21）外显子突变阳性的晚期非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）得到临床广泛应用，并证实其有效性［1］。目前，国内外关于EGFR21 外显子突变阳性的晚期非小细胞肺癌的研究，多为表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合化疗与EGFR TKI 联合抗血管生成的两药模式，缺乏三药联合的相关报道。贝伐珠单抗是一种抗管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的靶向药物，其可与VEGF 受体结合，拮抗VEGF，从而达到抑制肿瘤血管生成、抗肿瘤活性的作用。另有有研究证实，贝伐珠单抗与培美曲赛联合治疗晚期NSCLC 可显著提高疗效，改善预后［2］。本研究初次尝试分析三药联合对EGFR21 外显子突变阳性的晚期非小细胞肺癌的影响，以期延长患者生存期，为肺癌的治疗提供更多机会。

1 资料与方法

1.1 病例来源

选择2018年2月至2019年2月秦皇岛市第四医院符合选例标准的120 例EGFR21 外显子突变阳性的晚期NSCLC 患者，男64 例，女56 例；年龄平均（62.58±10.12）岁。采取随机对照试验法，将受试对象按就诊先后序号所对应随机号，按1∶1∶1将其随机分为3 组，每组40 例。三组性别、年龄、病理分型、临床分期等一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 三组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Three groups of general data comparison［n（%），（±s）］

表1 三组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Three groups of general data comparison［n（%），（±s）］

项目性别（男/女）年龄（岁病理分型鳞癌腺癌临床分期Ⅲb 期Ⅳ期医疗支付方式医保自费观察组（n=40）20/20 61.25±6.52对照A 组（n=40）23/17 59.89±7.10对照B 组（n=40）21/19 62.00±6.87 F/χ2值0.469 0.680 0.470 P 值0.791 0.379 0.791 23（57.50）17（42.50）20（50.00）20（50.00）22（55.00）18（45.00）1.2680.530 22（55.00）18（45.00）19（47.50）21（52.50）17（42.50）23（57.50）1.1320.568 35（84.50）5（12.50）37（92.50）3（7.50）34（85.00）6（15.00）

1.2 选例标准

纳入标准：①符合相关诊断标准［3］，经组织学确诊为NSCLC，Ⅲb/Ⅳ期；②伴发EGFR21 突变阳性；③以往未接受过抗肿瘤治疗；④患者及其家属知情同意本研究。排除标准：①EGFR 野生型者；②合并其他恶性肿瘤者；③重要脏器（肝、肾、心、肺）及血液系统功能障碍者；④异体器官移植史者。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.3 治疗方法

所有患者均静脉滴注顺铂，75 mg/m2，d1-d2/d1-d3，在此基础上给予以下治疗方案：①对照A组：EGFR TKI+培美曲塞二钠，静脉滴注培美曲塞二钠（德州德药制药有限公司，国药准字H20080230，规格0.5 g），500 mg/m2，d1，期间每日口服250 mg 吉非替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20203215，规格0.25 g）。②对照B 组：EGFR TKI+贝伐株单抗，静脉滴注贝伐株单抗（齐鲁制药有限公司，国药准字S20190040，规格100 mg：4 mL），7.5 mg/kg，d1，期间每日口服250 mg 吉非替尼。③观察组：EGFR TKI+贝伐株单抗+培美曲塞二钠，静脉滴注培美曲塞，500 mg/m2，d1；静脉滴注贝伐株单抗，7.5 mg/kg，d1，每日口服250 mg吉非替尼。

上述3 组均采取3 周治疗方案，即每21 d 给药1 次，共3 个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评估

采用实体瘤疗效评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）［4］进行本次研究的疗效评价，完全缓解（complete remission，CR）：病灶完全消失，无新发病灶，肿瘤标志物均小于上限，保持这种状态最短4 周；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤最大径和最少降低30%，维持时间最短4 周；疾病进展（progression disease，PD）：发现新病灶，或肿瘤病灶最大径和、观测期间最小值相比至少增加20%；疾病稳定（stable disease，SD）：病灶变化介于PR、PD 间。疾病缓解率即CR、PR 之和占总例数的百分比。

1.4.2 血清肿瘤标志物

治疗前、治疗1、3 个疗程后采集3 组患者空腹肘静脉血，常规离心处理（离心时间10 min，离心半径10 cm，离心速率3 500 r/min），运用放射免疫检测法测定糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）含量；运用电化学测定法测定细胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平变化，上述所有检测所用试剂盒均由上海酶联生物有限公司提供，试验操作均按试剂盒说明书严格规范执行。

1.4.3 远期疗效

随访3年，观察患者远期疗效，无进展生存期（progression-free survival，PFS）指从治疗到患者全身任何部位肿瘤新转移或进展的首次记录时间；总体生存期（overall survival，OS）指从治疗开始到任何原因死亡之间的时间。

1.4.4 安全性

根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）标准［5］相关抗肿瘤药物毒副反应分级对本研究中3 组患者用药不良反应进行分级，内容包括血小板减少、中性粒细胞减少、肝功能异常等，可分为0～Ⅳ级。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件包分析相关数据，计量资料（）表示，t检验，计数资料n（%）表示，χ2检验，多组间比较行单因素方差分析，两两比较采用LSD-t 检验等级资料采用Ridit 分析，U 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床疗效比较

各组疾病缓解率比较：观察组＞对照组A 组＞对照组B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3 组临床疗效比较［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy among the three groups［n（%）］

2.2 三组血清肿瘤标志物水平比较

三组治疗前血清CEA、CYFRA21-1、CA125 水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 个疗程、3 个疗程后3 组血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平＜治疗前，且观察组＜对照A 组、对照B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1 个疗程、3 个疗程后对照A 组、对照B 组血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 三组血清肿瘤标志物水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum tumor marker levels among the three groups（±s）

表3 三组血清肿瘤标志物水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum tumor marker levels among the three groups（±s）

注：与观察组比较，aP＜0.05；与对照A 组治疗后相比，bP＜0.05。

时间治疗前n 组别观察组对照A 组对照B 组F 值P 值观察组对照A 组对照B 组F 值P 值观察组对照A 组对照B 组F 值P 值40 40 40治疗1 个疗程后40 40 40治疗3 个疗程后40 40 40 CEA（mg/mL）65.69±10.32 68.10±9.12a 66.95±9.87b 0.607 0.547 43.65±7.63 52.98±6.74a 50.32±8.12b 16.348＜0.001 14.32±3.10 25.65±4.32a 27.00±4.19b 126.984＜0.001 CYFRA21-1（ng/L）7.32±1.48 6.98±1.65a 7.10±1.32b 0.812 0.476 5.00±1.01 5.87±1.32a 5.63±1.11b 6.065＜0.001 3.00±0.38 4.85±0.59a 4.72±0.46b 181.730＜0.001 CA12 5（U/mL）28.32±4.97 26.47±5.22a 27.11±5.10b 1.359 0.261 21.10±2.89 24.31±3.00a 23.89±3.24b 13.117＜0.001 14.25±3.00 21.32±4.32a 20.14±3.56b 42.676＜0.001

2.3 各组毒副反应发生率比较

观察组血小板减少、中性粒细胞减少、肝功能异常发生率与照A 组、对照B 组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 三组毒副反应发生率比较［n（%）］Table 4 Comparison of the incidence of toxic and side effects among the three groups［n（%）］

2.4 3 组PFS 和OS 生存分析

随访3年，观察组中位PFS 为9.5 个月，对照A组7 个月，对照B 组8 个月；观察组中位OS 为27个月，对照A 组24 个月，对照B 组24 个月。

3 讨论

EGFR-TKIs 是一种酪氨酸酶抑制剂，可抑制EGFR 磷酸化，阻滞其下游信号通路传导，发挥抗肿瘤作用［6］。目前，临床应用的EGFR-TKIs 类药物有厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼及二代阿法替尼，其中吉非替尼应用较为普遍，可有效抑制血管生成，阻碍肿瘤生长和转移，促进肿瘤细胞的凋亡［7］。尽管，EGFR-TKI 对于晚期NSCLC 患者疗效显著，但EGFR-TKI 用药后易出现耐药，增加治疗难度。

培美曲塞二钠是一种叶酸拮抗剂，可通过抑制二氢叶酸还原酶、胸腺酸合成酶活性而阻滞胸腺嘧啶核苷酸、嘌呤核苷酸的生成，抑制肿瘤细胞基因转录，促进肿瘤细胞凋亡，达到抗肿瘤的目的，目前已广泛应用于NSCLC［8］。Zhou C 等［9］学者将培美曲塞二钠应用于晚期NSCLC 患者，患者生存时间明显延长。尽管目前培美曲塞二钠使晚期肺癌患者预后得到改善，但5年生存率仍较低。有研究认为，肿瘤局部浸润、远处转移与生存率密切相关，而肿瘤新生血管的形成参与了疾病进展的整个过程［10］。VEGF 是一种促血管内皮细胞生长因子，可通过动员骨髓衍生内皮前体，进一步支持肿瘤血管生成，造成肿瘤浸润和转移［11］。贝伐珠单抗是一种抗VEGF 的靶向药物，能靶向性地识别VEGF，抑制VEGF 与其受体结合及相互作用，降低VEGF 促血管生成活性，并可作用于已生成血管，促进其退化，发挥肿瘤生长抑制效果。赵秋红等［12］在EGFR-TKIs、铂类化疗药物基础上增加贝伐珠单抗发现，EGFR 突变晚期肺癌患者微血管密度降低，相比常规治疗，患者预后得到明显改善。上述分析均已证实两药联合在临床中得到广泛应用，并取得显著效果。为进一步延长患者生存期，为肺癌的治疗提供更多机会，本研究采取一线EGFR-TKI+培美曲塞二钠+贝伐珠单抗三药联合方案，结果显示，观察组疾病缓解率明显高于对照A、B 组，且中位PFS、OS 长于对照A、B 组，由此可见三药联合远近期疗效明显优于两药联合方案。贝伐珠单抗作为首个用于临床的抗血管靶向治疗药品，可促使血管趋向正常，抑制肿瘤血管生成，提升瘤体血管功能，增强放化疗功效；同时结合培美曲塞二钠的促肿瘤细胞凋亡作用和EGFRTKI 的靶向抑制EGFR 激酶活性作用，可有效提高抗肿瘤效果，阻滞肿瘤浸润和转移，延长生存期。

此外，本研究从肿瘤标志物方面进一步探究三药联合方案抗肿瘤效果，CEA、CYFRA21-1、CA125 是临床常用肿瘤标志物，梅馨方等［13］报道，在肺癌患者中CA125 水平明显升高，诊断肺癌灵敏度高达91.3%。CYFRA21-1 是临床应用较多的标志物，主要表达于肺部组织，其浓度在NSCLC患者中明显增加。CEA 是最早用于临床的非器官特异性肿瘤抗原，研究报道，肺癌细胞可合成并释放CEA，且其水平与肿瘤复发和转移相关［14］。本研究显示，治疗1 个、3 个疗程后观察组血清CEA、CYFRA21-1、CA125 水平均低于对照A 组、对照B组，可见一线EGFR-TKI+培美曲塞二钠+贝伐珠单抗三药联合可有效降低EGFR21 突变阳性的晚期NSCLC 患者肿瘤标志物水平，控制疾病进展。从安全性方面分析，本研究显示，三组毒副反应发生率相比无显著差异，由此表明相比两药联合，三药联合治疗不会明显增加毒副反应，可确保用药安全性。

综上所述，一线EGFR-TKI+培美曲塞二钠+贝伐珠单抗三药联合治疗EGFR21 突变阳性的晚期NSCLC 患者，与两药联合相比，能获取更好的临床效果，延长患者的PFS、OS，控制肿瘤进展，且未出现严重毒副反应，患者可坚持治疗，有着广泛的临床应用前景。