天疱疮发病的相关危险因素分析

邹慧,江水,邹雅茹,吕雅琳,苏磊,郁博

(青岛大学附属医院皮肤科,山东 青岛 266003)

天疱疮是一组慢性、复发性、严重的表皮内棘刺松解性大疱性皮肤病，以水疱和皮肤(黏膜)糜烂为特征。临床上天疱疮常分为寻常型、落叶型、增殖型、红斑型和特殊类型，其中寻常型更为多见。天疱疮发病率呈上升趋势，发病人群多为中老年人，该病常迁延反复，难以根治。目前天疱疮确切病因尚不明确，免疫、环境和遗传等因素均发挥重要作用[1]。关于天疱疮的诱发因素国内报道较少。本文通过回顾性调查进一步探究天疱疮发病的相关危险因素。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取我院2015年1月—2021年3月收治的天疱疮病人104例作为病例组。纳入标准：①符合天疱疮的诊断标准；②病例之间无亲缘关系；③病人否认患有其他自身免疫性皮肤病；④愿意参加问卷调查。同期选取143例查体中心体检者纳入阴性对照组。纳入标准：①汉族，且职业、学历与病例组无明显差异；②个体之间无亲缘关系；③否认患有自身免疫性皮肤病；④愿意参加问卷调查。

1.2 调查内容

应用问卷调查研究对象的一般情况，包括基本情况(性别、年龄、出生地)、吸烟、饮酒、食用葱蒜类蔬菜、感染、精神因素、睡眠状况、接触农药和杀虫剂、金属蒸汽、园艺材料、外伤手术史、药物摄入和家族史等。本研究经医院伦理委员会批准，病人及家属均签署知情同意书。

1.3 危险因素界定标准[2]

①吸烟：每天吸烟超过1支且持续1年，或1年吸烟总量超过18包；②饮酒：平均每周饮酒2次以上，啤酒每次≥500 mL，白酒每次≥50 g；③食用葱蒜类蔬菜：每周食用不少于2次，每次食用量100 g以上；④感染：首发症状前1个月内发生上呼吸道感染以及皮肤表面的感染；⑤精神因素：首发症状前存在精神抑郁、环境变迁、过度疲劳、家庭变故等情况；⑥睡眠状况差：夜间11：00后睡觉，上夜班，或者睡眠质量差，每周大于2次，持续超过1个月；⑦接触化学物质：首发症状前1个月内接触农药和杀虫剂等化学物质；⑧金属蒸汽、园艺材料：从事与金属蒸汽、园艺材料有关的工作；⑨外伤手术史：首发症状前1个月内发生皮肤损伤、身体创伤或手术；⑩药物摄入：首发症状前1个月内服用过青霉胺、卡托普利、头孢菌素、阿司匹林等；家族史：除先证者之外，一级或二级亲属中至少有1例为天疱疮病人。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 病例组和对照组的人口学和临床特征比较

病例组104例中男54例，女50例，男女性别比为1.08∶1；发病年龄为18～79岁，平均(51.69±13.71)岁；其中68例病人(65.4%)有口腔黏膜损害。对照组143例中男74例，女69例，男女性别比为1.07∶1；年龄18～75岁，平均(50.15±13.69)岁。单因素分析显示，病例组和对照组食用葱蒜类蔬菜、感染、精神因素、睡眠状况差、接触农药和杀虫剂、外伤及手术、药物摄入及家族史等差异有统计学意义(χ2=5.620～12.633，P<0.05)；而两组出生地、吸烟、饮酒、园艺材料、金属蒸汽等差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 病例组和对照组人口学和临床特征比较(例(χ/%))

2.2 天疱疮病人多因素Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素Logistic回归模型分析，自变量的赋值方式：符合诱因界定条件者为是，1分；不符合者为否，0分。结果显示，食用葱蒜类蔬菜(OR=2.023，95%CI=1.122～3.647，P=0.029)、感染(OR=4.949，95%CI=1.720～14.243，P=0.003)、精神因素(OR=2.883，95%CI=1.408～5.903，P=0.004)、接触农药和杀虫剂(OR=2.048，95%CI=1.026～4.088，P=0.042)、药物摄入(OR=2.904，95%CI=1.147～7.356，P=0.025)、家族史(OR=14.086，95%CI=1.450～136.810，P=0.023)等为天疱疮的相关危险因素。见表2。

表2 天疱疮危险因素多因素Logistic回归分析

3 讨 论

天疱疮是由针对抗桥粒芯糖蛋白抗体介导的自身免疫性大疱性皮肤病，该病易反复发作。除自身免疫因素外，人们也逐渐意识到外在环境因素对天疱疮有干预作用。本研究结果显示，食用葱蒜类蔬菜、感染、精神因素、接触农药和杀虫剂、药物摄入及家族史等可能是天疱疮发病的危险因素。

在饮食方面，葱属类蔬菜富含硫醇烯丙基化合物，具有棘层松解的潜力，所以在遗传易感性的人群中，大量持续摄入硫醇烯丙基化合物可能导致天疱疮病变的发生和维持。国外也曾报道过类似病例，本文研究结果与其相符合[3]。本文调查结果显示，约18%的病人有感染的诱发因素，这应该引起关注。既往研究显示，单纯疱疹病毒感染能够诱导高水平的干扰素-γ、白细胞介素(IL)-4和IL-10等细胞因子，可能会诱发或增加自身抗体的产生[4]。本研究显示，精神刺激是天疱疮发病的危险因素。皮肤、神经系统和免疫系统通过细胞因子和神经递质相互联系，形成一个独特的神经免疫皮肤系统，这可以很好地解释强烈的情绪压力和自身免疫性皮肤病的发生(或恶化)之间的关系[5]。国外有研究显示，13例患有人格障碍的天疱疮病人中有12例在天疱疮发病前的1年内经历过应激事件[6]。本文研究结果与其相似。提示精神因素可能在天疱疮的发病中起到触发作用。

有机磷农药、杀虫剂为常见的致敏剂，人多次接触可以诱发或加重天疱疮。国外有研究表明，有机磷杀虫剂可以阻断烟碱型乙酰胆碱酯酶通道，导致乙酰胆碱在胆碱能受体上积聚[7]。长期接触会产生对其毒性的耐受性，引起乙酰胆碱受体下调，使表皮细胞间黏附力降低，从而导致棘层松解而诱发天疱疮[8]。因此，应尽量减少皮肤直接接触这些化学物质。本文研究中约23.1%的病人有药物摄入的诱发因素，摄入药物包括青霉胺、卡托普利等含巯基类药物和头孢菌素、阿司匹林等含苯酚类药物，在角质形成细胞中加入巯基类药物可能会导致膜桥粒蛋白抗原构象的改变，产生抗桥粒芯糖蛋白抗体，引起棘层松解，从而诱发天疱疮[9]；而苯酚类药物可能诱导角质形成细胞释放肿瘤坏死因子-α和IL-1α，这些细胞因子被认为与天疱疮棘层松解的发生有关[10]。

本研究还显示，家族史是天疱疮的诱发因素之一。有研究发现，与健康人相比，基因ST18在天疱疮病人的皮肤中过度表达[11]。最近的研究显示，如基因ST18的过度表达可能导致肿瘤坏死因子-α、IL-1α和IL-6的产生增加，并增强了IgG诱导的细胞间黏附力降低的作用，直接参与了天疱疮的发病机制。因此，遗传基因在天疱疮的发病中具有至关重要的作用。

综上所述，天疱疮发病的危险因素主要包括饮食(葱蒜类蔬菜)、感染、精神因素、接触农药和杀虫剂、药物摄入及家族史等，应该引起关注。针对上述危险因素采取相应的措施进行干预，可以提高天疱疮治疗的效果，有望减少天疱疮的发生或延缓其病情的发展，降低复发的风险。另外，本研究存在一定的局限性，如样本量不足以及存在其他可能的混杂因素。还需要更详细地分类(如疾病的临床分型以及病情严重程度等)，增加样本量进一步研究。