乳癌组织雄激素受体表达及其对预后的预测价值

田涛,孙腾,王海波

(1 青岛大学附属医院乳腺疾病诊疗中心,山东 青岛 266003； 2 曹县人民医院普外科)

2020年，乳癌发病率已超过肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤[1]，我国乳癌发病率也呈现出逐年增长趋势。近年来大量研究结果表明，雄激素受体(AR)与乳癌之间存在密切联系。AR是一种类固醇激素核蛋白，活化后的AR可以二聚体形式与细胞中的雄激素反应元件结合，对靶细胞产生调控效应[2]。临床研究也证实，乳癌病人AR表达与无病生存期(DFS)和总生存期(OS)密切相关[3-4]，AR可能会成为乳癌治疗的潜在靶点。本研究通过分析乳癌组织AR表达与病人临床病理特征及中远期预后的相关性，探索乳癌预后的判断指标，为乳癌临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2011年1月—2014年12月，收集在山东省曹县人民医院普外科行手术治疗的144例乳癌病人的临床病理资料。纳入标准：①年龄18～79岁；②首次诊断为原发性乳癌，且经病理检查证实；③均行手术治疗，而且标本符合设计要求并保存于病理科； ④术前病人均未接受化疗；⑤临床、病理、影像学资料完整；⑥术后接受系统随访。排除标准：①伴随其他类型的原发恶性肿瘤；②围手术期死亡病例；③因肿瘤相关的胸膜炎、恶性胸腔积液等行急诊手术的病人；④男性乳癌病人。

1.2 研究方法

病理诊断由2名病理医师共同完成。AR、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER2)及Ki-67检测采用免疫组化方法，观察细胞各指标阳性染色比例和染色强度。AR表达根据全片的染色强度及染色细胞数进行评价[5]，于高倍镜下选择4个视野进行计数。①阳性细胞率计分：0～10%、11%～50%、51%～75%、>75%分别计为1、2、3及4分；②染色强弱程度计分：阴性染色、弱染色、中等强度染色、强染色分别计为1、2、3及4分。计算免疫组化积分(免疫组化积分=阳性细胞率计分×染色强弱程度计分)，积分≤4分为阴性表达，>4分为阳性表达。ER及PR以细胞核阳性细胞≥1%为阳性[6]，以≥20%的肿瘤细胞核染色阳性为Ki-67指数高表达[7]。HER2结果判读标准为:(-)或(+)为HER2阴性(HER2-);()为HER2阳性(HER2+);()为HER2可疑阳性，需结合荧光原位杂交结果进一步判读[8]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 研究对象一般特征

本文研究纳入的144例乳癌病人年龄32～76岁，平均(52.2±8.8)岁；76例(52.8%)诊断时处于绝经前。组织学类型中浸润性导管癌95例，浸润性小叶癌23例，黏液癌15例，浸润性微乳头状癌11例。肿瘤直径≥2 cm者占70.8%，有淋巴结浸润者占54.1%。临床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期比例分别为20.1%、43.1%、36.8%。分子分型Luminal A型病人占22.9%，Luminal B型病人占51.4%，HER2过表达型病人占6.3%，三阴型乳癌(TNBC)病人占19.4%。组织学分级G1、G2及G3的比例分别为18.0%、64.6%及17.4%。

2.2 AR表达与乳癌临床病理特征的关系

AR阳性病人占总体病人的59.0%，临床分期Ⅰ～Ⅱ期病人的AR阳性表达率较Ⅲ期高(χ2=5.479,P<0.05)，肿瘤直径<2 cm病人AR表达阳性率较≥2 cm病人高(χ2=5.357,P<0.05)，ER表达阳性病人AR阳性率较阴性病人高(χ2=12.398,P<0.01)，淋巴结有浸润病人AR表达阳性率较无浸润病人高(χ2=4.221,P<0.05)。不同年龄、组织学分级、神经脉管侵犯、PR表达、Ki-67指数、HER2表达病人AR表达比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 AR表达与乳癌预后的关系

生存分析显示，AR阳性组病人DFS及OS均高于阴性组(χ2=8.345、10.154,P<0.01)。见图1、2。而肿瘤大小、临床分期、淋巴结浸润、分子分型、ER表达、HER2表达及Ki-67表达与DFS及OS有关(χ2=6.238～18.387,P<0.05)。见表2。采用Cox比例风险回归模型分析乳癌病人DFS及OS影响因素，采用逐步向前法纳入单因素分析结果中P<0.05的指标，结果显示肿瘤大小、淋巴结浸润、ER表达、Ki-67表达是病人DFS的独立预测因素(Wald=5.891～14.817,HR=1.517～2.494，P<0.05)；年龄、淋巴结浸润、肿瘤直径、ER表达以及Ki-67表达是OS的独立预测因素(Wald=6.130～14.547,HR=1.616～2.255，P<0.05)。见表3、4。

3 讨 论

AR是一种类固醇激素核蛋白，在乳癌细胞中高表达，已经成为乳癌诊断的重要指标[9]。长期的性激素暴露是乳癌的重要致病因素[10]。目前，ER、PR在乳癌预后和内分泌治疗靶点方面的价值已明确，但AR在乳癌预后方面的价值仍有不同的观点。KIM等[11]研究显示，转移性乳癌OS延长与较高水平的AR表达有关。JALALY等[12]认为AR阳性表达病人具备更好的预后。也有研究发现，AR呈高表达时病人预后差[13]。有研究认为乳癌病人较差的预后与AR过表达间的关系需要进一步的研究[14]。相关文献报道，乳癌病人AR阳性表达率高达35%～70%[15]。本文研究结果显示，AR表达阳性率达到59.0%，AR在ER阳性的乳癌病人中表达阳性率为69.1%。王淑彬[16]研究显示，乳癌组织AR的表达阳性率达到77.7%，高于本文结果。原因为其对AR判定标准与本文不同，未对染色程度进行判断[16]，因此所得的阳性率也相对较高。尽管不同研究对AR阳性诊断标准存在不同，但AR在乳癌中广泛表达得到了多数研究的肯定。

表1 AR表达与乳癌临床病理特征的关系(例(χ/%))

表2 乳癌病人临床病理参数对预后影响的单因素分析

图1 不同AR表达病人的DFS曲线

图2 不同AR表达病人的OS曲线

本文研究显示，AR与乳癌临床病理参数关系密切，ER阳性乳癌病人AR阳性率相对较高，但与PR、HER2及Ki-67表达无显著相关性；多因素分析显示，AR表达阳性不是病人DFS及OS的独立预测因素。本文根据免疫组化检测指标将乳癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过度表达型及TNBC[17]，在不同分子分型乳癌组织AR表达水平不同。有研究显示，AR在原发性乳癌病人中阳性表达率可达到72.9%，其中AR与ER同时表达占65%[18]；约有60%的HER2阳性亚型表达AR[19]；而TNBC中AR表达阳性率仅有10%～35%[20]。本文研究中TNBC的AR表达率为39.3%；Lumi-nal A型、Luminal B型AR表达率分别为66.7%、62.2%，二者均超过60%，但二者差异没有统计学意义，原因可能是研究样本量较少。相关研究认为，ER与AR同时表达提示较好的预后[21-22]。目前，AR与乳癌病人临床病理特征的关系已经得到了较为广泛的肯定，即AR表达阳性率越高肿瘤侵袭性越低，这种效应在ER阳性的乳癌病人中更为显著，但AR表达对乳癌病人中远期预后的影响还存在争议，且对不同分子亚型乳癌病人预后的影响存在显著不同。PARK等[23]采用Cox风险比例回归模型分析AR表达对乳癌预后的影响，结果显示AR表达与病人OS相关，ER和AR同时阳性表达的病人生存期更长；接受过抗肿瘤治疗的ER阳性乳癌病人中，AR表达阳性的病人具备更好的预后[24]。本文研究显示，AR阳性表达提示肿瘤侵袭性低；生存分析显示，AR阳性病人具备更长的DFS与OS；但多因素Cox分析显示其不能作为病人预后的独立预测因素。因此，尽管AR表达阳性尤其是ER与AR同时表达阳性的病人具备更长的DFS与OS，但病人中远期预后主要受年龄、ER表达、淋巴结浸润、T分期等因素影响，AR表达与预后的关系实际为假关联，即AR表达阳性可提示肿瘤侵袭性降低，病人具备更好的预后，但并非决定性因素。

表3 Cox比例风险回归模型分析DFS影响因素

表4 Cox比例风险回归模型分析OS影响因素

AR与ER阳性乳癌病人预后的相关性也受AR表达水平的影响。VENEMA等[25]研究表明，在HER2过表达型乳癌病人中，高ARmRNA水平与不良预后有关。RANGEL等[26]对ER阳性乳癌病人研究显示，AR/ER>2的病人OS与DFS均显著缩短，提示AR过表达可导致预后不佳，主要原因可能与AR介导的乳癌细胞增殖及内分泌治疗耐药相关。即一方面AR的过表达可以促进乳癌细胞增殖，另一方面其可通过多种机制诱导病人对内分泌治疗方案出现耐药[27-28]，导致病人对治疗反应性降低，复发及死亡风险相应上升。ALESKANDARANY等[29]研究显示，在AR(+)/ERα(-)的乳癌中，AR可发挥与ERα类似的作用，促进肿瘤增殖，成为致癌因子，导致较差的预后。因此，AR在不同分子亚型的乳癌病人中可能扮演不同角色，且其与肿瘤预后的相关性受AR表达的影响，需结合肿瘤分子表达特征及AR表达情况具体分析。

综上所述，AR在中国人乳癌中表达率较高，且AR表达可预示更好的远期预后，但不是病人预后的独立预测因子。AR对病人预后的影响需根据亚型及其表达量进行进一步研究。