聚乙二醇多柔比星脂质体联合双靶向药物治疗人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者临床研究*

祝 琴，李远平，赵雪云，黄 亮，董 鹏

（四川省乐山市人民医院甲乳外科，四川 乐山 614000）

乳腺癌是危害女性健康的常见恶性肿瘤，人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性乳腺癌为乳腺癌的重要亚型，占乳腺癌的15%～20%，恶性程度高、侵袭性强，患者往往预后不良[1］。蒽环类药物为肿瘤化学治疗（简称化疗）的常用药物，多柔比星属蒽环类药物，通过干扰核酸的合成与转录，阻止mRNA的形成，从而抑制肿瘤细胞的增殖。随着多柔比星剂量的积累，心脏毒性反应明显增多，导致其临床使用受限[2］。聚乙二醇多柔比星脂质体（PLD）是通过脂质体外壳的包裹作用，使化疗药物靶向作用于肿瘤部位，降低心肌药物浓度，从而减轻心脏的毒副作用[3］。靶向治疗能进一步提高HER-2阳性乳腺癌患者的疗效，曲妥珠单抗能与HER-2结合，阻断HER-2基因表达，从而抑制肿瘤细胞增殖；但不能阻止HER-2/HER-3二聚体形成，易发生肿瘤细胞逃逸，导致HER-2阳性乳腺癌存在复发风险。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗具有协同促进作用，能以互补形式阻断HER-2信号传导，增加抗肿瘤效果[4］。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021年》强调，HER-2阳性乳腺癌的新辅助化疗中，凡符合单靶向治疗的均可考虑双靶向治疗。蒽环类药物和靶向药物都有心脏毒性，联用的安全性有待考察。本研究中探讨了PLD联合双靶向药物治疗HER-2阳性乳腺癌的临床疗效，以及对患者心脏功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》中乳腺癌相关诊断标准[5］；经免疫组化染色显示HER-2阳性[6］；临床分期T2～3N0～2M0，符合化疗及分子靶向治疗指征，签署双靶向治疗同意书；卡氏（KPS）评分＞80分；存在可测量病灶，耐受治疗；左室射血分数（LVEF）＞55%。本研究方案经我院医学伦理委员会审核通过（编号为2017-5），患者自愿参加研究并签署知情同意书。

排除标准：其他恶性肿瘤或既往接受过其他方案治疗；严重感染、消化系统疾病、免疫系统疾病、代谢疾病或传染性疾病；心、肝、肾等脏器功能异常；预计生存时间少于12个月；精神疾病，不能配合治疗；中途退出研究或临床资料不全。

病例选择与分组：选取我院2018年1月至2020年1月收治的HER-2阳性乳腺癌患者116例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各58例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=58）Tab.1 Comparison of the patients＇general data between the two groups（n=58）

1.2 方法

对照组患者给予表柔比星联合双靶向药物序贯治疗，采用E/C序贯T/H/P方案。第1天，给予注射用盐酸表柔比星（辉瑞制药＜无锡＞有限公司，国药准字H20000496，规格为每支10 mg）100 mg/m2+注射用环磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，国药准字HJ20160467，规格为每瓶0.2 g）600 mg/m2。序贯治疗∶第1天，给予多西他赛注射液[太极集团四川太极制药公司，国药准字H20103665，规格为每瓶0.5 mL∶20 mg（附带溶剂1.5 mL）］90～100 mg/m2；第2天，给予注射用曲妥珠 单 抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，国 药 准 字J20181017，规格为每瓶440 mg∶20 mL］首剂量8 mg/kg，之后6 mg/kg+帕妥珠单抗注射液[Roche Pharma（Schweiz）AG，进口药品注册证号S20180029，规格为每瓶420 mg∶14 mL］首剂量840 mg，之后420 mg。以21 d为1个周期，连续治疗4个周期。

观察组患者给予PLD联合双靶向药物序贯治疗，采用PLD/C/H/P序贯T/H/P方案。第1天，给予盐酸多柔比星脂质体注射液（石药集团欧意药业公司，国药准字H20113320，规格为每支10 mL∶20 mg）30～35 mg/m2+注射用环磷酰胺600 mg/m2；第2天，给予注射用曲妥珠单抗首剂量8 mg/kg，之后6 mg/kg+帕妥珠单抗注射液首剂量840 mg，之后420 mg。序贯治疗：第1天，给予多西他赛注射液90～100 mg/m2；第2天，给予注射用曲妥珠单抗6 mg/kg+帕妥珠单抗注射液420 mg。以21 d为1个周期，连续治疗4个周期。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：监测心脏功能指标，包括脑利尿钠肽（BNP）和MB型肌酸激酶同工酶（CK-MB）；通过心脏超声检查LVEF，判断治疗前后心脏毒性发生情况。发生以下任何一种情况可判断为心脏毒性：1）LVEF值较治疗前下降≥10%，且LVEF＜53%；2）发生心脏衰竭、急性冠脉综合征或严重心律失常。

疗效判定[7］：治疗2个周期后，依据《实体瘤疗效评价标准》（RECIST）1.1版评定临床疗效。病灶完全消失为完全缓解（CR），病灶体积缩小≥50%为部分缓解（PR），病灶体积缩小＜50%或增长＜25%为疾病稳定（SD），病灶体积增长≥25%为疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

安全性：记录患者用药期间白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、口腔黏膜炎、手足综合征、脱发等不良反应发生情况。依据美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC）3.0版进行分级。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。观察组患者发生心脏毒性反应4例（6.90%），对照组发生6例（10.34%），组间无显著差异（χ2=0.438，P=0.508）。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n=58］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=58］

表3 两组患者心脏功能指标水平比较（±s，n=58）Tab.3 Comparison of cardiac function index levels between the two groups（±s，n=58）

表3 两组患者心脏功能指标水平比较（±s，n=58）Tab.3 Comparison of cardiac function index levels between the two groups（±s，n=58）

组别观察组对照组t值P值CK-MB（ng/mL）治疗前14.27±4.36 14.46±4.28 0.267 0.790治疗后15.18±4.53 15.93±4.77 0.895 0.372 BNP（pg/mL）治疗前73.67±12.07 74.65±13.15 0.428 0.669治疗后76.03±10.58 77.11±11.64 0.520 0.604 LVEF（%）治疗前68.57±7.76 67.32±8.41 0.539 0.591治疗后66.53±7.69 64.93±8.13 1.491 0.139

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n=58］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=58］

3 讨论

乳腺癌的发病率逐年升高，且呈年轻化趋势，严重威胁着女性的身体健康[8］，临床采取化疗、靶向治疗、内分泌治疗、手术、放射治疗等方法综合治疗，科学选择药物治疗方案对提高疗效尤为重要[9］。蒽环类化疗药物是治疗乳腺癌的一线药物，临床疗效良好，但因其细胞毒性作用，临床应用受到较大限制。PLD和表柔比星均为阿霉素的异构体，在临床被用作乳腺癌的基础化疗药物。PLD是由脂质体包裹的多柔比星，相较于传统蒽环类药物，半衰期更长，毒性特征有所不同，被推荐用于乳腺癌的治疗[10］。

HER-2阳性患者可采用化疗联合靶向治疗[11］。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是抗HER-2单克隆抗体药物，能阻断细胞间信号的传递，降解HER-2受体，抑制上皮细胞增殖，从而达到抗肿瘤目的[12-13］。本研究中，观察组患者的ORR和DCR均显著高于对照组，提示观察组的临床疗效更好，有助于控制病情进展。分析原因，PLD靶向性较强，可快速聚集于肿瘤部位，增加肿瘤组织的药物浓度，抗肿瘤作用较强；双靶向药物阻断了HER-2的信号转导，改变了乳腺癌的自然病程，促进了肿瘤细胞的凋亡，极大地提高了HER-2阳性乳腺癌的疗效。

蒽环类药物可引起多种心脏毒性反应，其病理机制可能与自由基生成、药物毒物代谢、拓扑异构酶Ⅱ损伤、心肌线粒体DNA损伤等有关[14-15］。曲妥珠单抗与蒽环类药物均有心脏毒性作用，两者可否联用尚存在争议[16］。临床监测心脏毒性的指标包括心肌酶、BNP及LVEF等，其中心肌酶和BNP是判断心肌损伤的金标准，LVEF可预测心力衰竭，但敏感度较低。本研究结果表明，治疗前后两组患者血清CK-MB，BNP，LVEF水平和心脏毒性反应发生率均无显著差异，提示PLD联合双靶向药物序贯治疗不会增加心脏毒性作用。分析原因，可能是由于PLD外部为双亲性磷脂分子，在血液中主要以脂质体形式存在，不能通过正常组织血管间隙，但可进入肿瘤组织，提高药物的靶向性，降低对心肌等正常组织的毒性作用。观察组患者的脱发发生率显著低于对照组，口腔黏膜炎和手足综合征的发生率显著高于对照组。这可能是由于PLD药物释放缓慢，半衰期延长，手足及皮肤毛细血管丰富，药物可渗透进入皮肤角质层，导致皮肤红肿、发热及发炎，提高了皮肤毒性风险。但本研究中未见骨髓抑制等危及生命的严重不良反应，多数药物相关毒副作用均可控，故PLD应属相对安全、有效的新辅助化疗药物。

综上所述，PLD联合双靶向药物序贯治疗HER-2阳性乳腺癌的临床疗效确切，且不增加心脏毒性作用。