克氏棒杆菌与肉芽肿性乳腺炎相关性的研究进展

葛燕梅，童华诚

东南大学医学院附属南京同仁医院医学检验科，江苏 南京 211102

肉芽肿性乳腺炎(granulomatous mastitis，GM)是一种发生于乳腺小叶，周边可见多灶性微脓肿的乳腺慢性炎症性疾病，又称肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis，GLM)、乳腺瘤样肉芽肿、特发性肉芽肿性乳腺炎、哺乳后瘤样肉芽肿性乳腺炎等[1]。

GM一般缺乏典型的临床症状，大部分以乳房肿块伴红肿、疼痛为主要特征，病变中可见微脓肿、上皮样巨噬细胞及异物肉芽肿形成。关于其发病原因存在很多争议，至今尚不明确。1985 年Bundred等[2]提出细菌感染是GM发生的主要原因，主要与克氏棒杆菌(Corynebacteriumkroppenstedtii)感染相关。近年来，克氏棒杆菌与GM等乳腺感染性疾病的相关性日益受到关注。

1 克氏棒杆菌的特征

1.1 克氏棒杆菌的命名

克氏棒杆菌的英文名称为“Corynebacteriumkroppenstedtii”，检索国内研究发现对该菌的译名并不统一。早期有研究者将其译为“柯氏棒状杆菌”[3]，但较少被人使用。多数学者将该菌直译为“Kroppenstedtii棒状杆菌”[4-6]，也有译为“克罗彭施泰特棒杆菌(克氏棒状杆菌)”[7]。“Corynebacterium”中文译为棒杆菌属，而棒状杆菌在英文里另外有一词“Coryneform”，而且最新版“临床微生物学手册”中也译为“克氏棒杆菌”[8]。因此本文建议将该菌译为“克罗彭施泰特棒杆菌”，简称“克氏棒杆菌”。

1.2 克氏棒杆菌的病原学特点

克氏棒杆菌归类于放线菌门放线菌目棒杆菌科棒杆菌属，最早于1998年由Collins等[9]从一名82岁肺病患者的痰液中分离出来。克氏棒杆菌是一种革兰阳性短小棒杆菌，兼性厌氧，不含分枝菌酸，无芽孢，无动力，不产白喉毒素，缺乏霉菌酸酯，丙酸阳性。于37 ℃培养24 h后，菌落呈稍干燥的灰色半透明点状，直径<0.5 mm，亲脂生长，呈现过氧化氢酶阳性和七叶苷活性[8]。菌落在绵羊血琼脂中生长较差，但在添加了1%吐温80的相同培养基中以及在吐温 80的脑心浸液中生长良好[10]。亲脂性作为克氏棒杆菌的代谢特征已从其基因组序列注释中推导出来。基因组测序表明，克氏棒杆菌的亲脂性特点是由某些基因(包括脂肪酸合酶)丢失造成的[11]。鉴于克氏棒杆菌亲脂生长的特点，且女性乳腺组织中脂肪含量较高，故临床上在女性乳腺疾病中较多见。近年来，随着医学的发展和微生物鉴定技术的提高，国内也陆续出现了克氏棒杆菌所致乳腺感染的病例报道。例如：蒲晓凤等[7]的研究充分表明应用新技术鉴定克氏棒杆菌的重要性。

1.3 克氏棒杆菌对抗菌药物的耐药特点

有报道称，除磷霉素外，克氏棒杆菌分离株对多数抗菌药物敏感[10, 12]；但也有研究报道克氏棒杆菌对青霉素、亚胺培南、红霉素、克林霉素等耐药[13-14]。Dobinson等[15]采用欧洲抗菌药敏试验委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)定义的严格标准并使用E-test方法，报道了克氏棒杆菌对青霉素(91%)、环丙沙星(18%)、莫西沙星(18%)和克林霉素(9%)的耐药率。

2015年，有学者确定了对抗菌药物敏感的克氏棒杆菌ITA105(CNM633/14)和多重耐药菌株克氏棒杆菌ITA205(CNM632/14)的基因组序列，二者均分离自GM病例[16]。当前确定的基因组序列表明：克氏棒杆菌染色体长度为2.44～2.57 Mbp，G+C含量为56.8%～57.5%，通过生物信息学方法预测的蛋白质编码基因有 2 000 个左右。

已有研究表明，克氏棒杆菌的耐药基因与其他已知棒杆菌属细菌的耐药基因类似，包括erm(X)、tet(W)、aphA1-IAB、strA、strB、cmx、sul1等[17-18]。erm(X)基因编码23S rRNA甲基转移酶，主要诱导对大环内酯类和林可酰胺类的耐药性；tet(W)基因通过核糖体保护机制与棒杆菌属对四环素和米诺环素的交叉耐药性相关；aphA1-IAB和strA-strB基因介导了克氏棒杆菌对氨基糖苷类的耐药性；cmx基因主要参与对氯霉素的耐药性；而sul1基因编码二氢叶酸合成酶，与克氏棒杆菌对磺酰胺类药物的耐药性相关。

2 克氏棒杆菌与GM的相关性

国内对克氏棒杆菌的认识和研究起步较晚，2016年才开始出现其与乳腺感染相关的研究报道。例如：王业胜等[4]报道克氏棒杆菌导致华南地区GLM发生的概率约为16.7%；张琴[6]报道非哺乳期乳腺炎患者中克氏棒杆菌的检出率高达37.86%。国外关于克氏棒杆菌的研究以临床病例居多。2002年Bernard等[19]从痰液和血培养中分离出克氏棒杆菌；2015年Hagemann等[20]报道了1例由克氏棒杆菌引起的早期人工瓣膜心内膜炎病例，患者为59岁男性；2020年Roth等[21]也报道了1例由克氏棒杆菌引起迟发性天然瓣膜心内膜炎病例；2019年Vaidya等[22]报道克氏棒杆菌是结膜泪囊鼻腔吻合术后引起感染的病原体。其他有关克氏棒杆菌感染的病例几乎均与乳腺感染性疾病相关，具体情况如表1所示[13,19,23-36]。文献回顾显示，克氏棒杆菌所致乳腺感染妇女的临床表现相似。2002年后，全球各地均有克氏棒杆菌引起乳房脓肿和GM的病例报道。本文汇总分析的97例病例中，除1例年龄未知，1例57岁外，其余95例的年龄在20～52岁(平均36岁)，主要为育龄期妇女。41例诊断为“乳房脓肿”和“GM”或“化脓性肉芽肿”混合感染(42.3%)，24例诊断为“乳房脓肿”(24.7%)，23例诊断为“GM”(23.7%)，5例诊断为“乳腺肿块”(5.2%)，2例诊断为“化脓性肉芽肿”(2.1%)，1例诊断不明确，1例诊断为“乳腺纤维腺瘤”。感染人群的种族包括毛利人、萨摩亚人、高加索人等，地区包括非洲、欧洲、中国、印度、日本、墨西哥、新西兰和太平洋岛屿等。

表1 从乳腺感染患者临床样本中分离的克氏棒杆菌

GM是一种炎症性乳腺疾病，病因尚不明确，患病人群主要为育龄期妇女，通常在产后几年内发生。该病可演变成慢性疾病并导致乳房畸形，且易与乳腺肿瘤相混淆。乳腺肉芽肿可能与肺结核、结节病、真菌感染、韦格纳肉芽肿等有关。自2002年以来，随着微生物鉴定技术的发展，常在GM病变中培养出克氏棒杆菌，因此该菌可能在诱导此类疾病的过程中起重要作用。目前报道中大部分克氏棒杆菌分离自女性病变乳房组织样本，虽然致病机制尚不明确[36]，但多项研究[10,13,15,25-27]提示克氏棒杆菌感染是导致GM或并发症的病因之一，尚须行进一步的临床和组织病理学研究。有研究发现乳腺组织切片中克氏棒杆菌可能位于富含脂质的空泡中，也有研究推测亲脂性可能是克氏棒杆菌致病的主要特征，乳房富含脂类为其提供了有利的生长条件[11,24]。

有报道称，在GM中未分离出任何微生物。此外，还有与其他棒杆菌属细菌有关的GM病例报道，例如结核硬脂酸棒杆菌(Corynebacteriumtuberculostearicum)、无枝菌酸棒杆菌(Corynebacteriumamycolatum)、解葡萄糖苷棒杆菌(Corynebacteriumglucuronolyticum)、freneyi棒杆菌(Corynebacteriumfreneyi)等[15, 24]。

3 克氏棒杆菌所致GM的治疗

虽然乳腺感染相关的病理学研究很少，许多病例的随访也不完整，但大多数情况下乳腺感染性疾病涉及一个比较持久的过程，通常延续数月甚至数年，且随访期间发现GM易复发。

治疗克氏棒杆菌所致GM的最常用方法是手术，多数情况下须使用多切口和引流的方法来进行。手术干预通常与抗菌药物治疗相结合，最常用的抗菌药物是多西环素、阿莫西林/克拉维酸、环丙沙星和头孢呋辛。相关研究表明[23-24]，亲脂性抗菌药物(如多西环素、环丙沙星等)可能更有效，但对抗菌药物的治疗剂量和持续时间尚无明确标准。有文献报道，短期1～2周(即使重复)的疗程似乎没有益处，并可能导致耐药[24,36-37]。在某些患者中，较长的疗程(3周～1年)可能获得更好的预后[15,27]。

De Herthogh等[38]建议，使用大剂量皮质类固醇治疗GM时，疗程至少持续2个月。虽然患者病变部位直径减小，但可导致多种不良反应，如体重增加、高血糖、库欣综合征等。尽管如此，此法仍是治疗GM的主要手段之一。Freeman等[39]提出了一种小剂量用药方案，即小剂量药物持续使用2周，并在2个月内逐渐减量，结果每3例GM患者中就有2例治疗失败，且伴随糖皮质激素引起的不良反应。德国有研究证明大剂量皮质类固醇成功治疗了GM：在诊断为GM并接受类固醇治疗的13例患者中，类固醇应用持续时间为2～6个月不等，未进行任何手术，患者复发率仅为15%[40]。抗菌药物治疗GM的有效率为6%～21%，而皮质类固醇疗法的有效率高达66%～72%[40-44]。在Lei等[45]的荟萃分析中，口服类固醇治疗GM的复发率为20%，单独或联合皮质类固醇的手术复发率最低，分别为6.8%和4%。

4 结语

除极个别报道案例外，几乎所有通过临床细菌培养获得的克氏棒杆菌菌株均来自女性乳房病变组织标本，大部分分离自乳腺脓肿和GM患者。克氏棒杆菌所致乳腺感染易复发且难治疗，虽然外科手术与抗菌药物延长使用相结合可获得最佳疗效，但在多次引流并长时间给予亲脂性抗菌药物后，患者仍会复发[46]，须进一步深入研究以确定最佳联合治疗方法。关于克氏棒杆菌与GM的相关性以及治疗方法等还有许多悬而未决的问题，须收集并研究年龄、种族、哺乳史和催乳素水平等信息，以帮助确定风险因素和高风险群体。