老年肝细胞癌患者TACE术后早期复发的影响因素

方宁波 陈伟力

(九江市第一人民医院肝胆胰外科，江西 九江 332000)

肝细胞癌(HCC)多数在确诊时已进展至中晚期，不适宜进行外科手术切除，且老年患者对手术的耐受性较差，多实施以肝动脉化疗栓塞术(TACE)为代表的综合性治疗〔1〕。常规化疗对HCC患者具有一定效果，但疗效仍需要提升，且毒副反应较多。TACE将化疗药物灌注于肿瘤供血动脉内，杀灭肿瘤细胞，相较于全身静脉给药，经肿瘤供血动脉直接注射化疗药物浓度更高，可达到更好的效果，且减轻副反应〔2〕。目前TACE对HCC的治疗效果已得到充分肯定，能有效延长HCC患者生存时间，使HCC患者治疗现状得到一定改善〔3〕。但肝癌血供丰富，TACE后仍可能产生新生血管，造成较高的术后早期复发率〔4〕。目前对HCC患者TACE术后早期复发的影响因素尚不明确，本研究拟对此进行分析。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1月至2021年1月九江市第一人民医院80例实施TACE的老年HCC患者，患者与家属均签署同意书。其中男46例，女34例；年龄62～83岁，平均(72.45±2.72)岁；单发肿瘤59例，多发肿瘤21例；肿瘤最大直径4.7～9.5 cm，平均(5.16±0.75)cm；巴塞罗那肝癌临床分期(BCLC)〔5〕：B期57例，C期23例；肿瘤分化程度：高分化28例，中分化31例，低分化21例；肝功能Child-Pugh分级〔6〕：A级41例，B级39例。纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》〔7〕中HCC诊断标准；②首发；③实施TACE；④如合并糖尿病或心脏病已得到有效控制；⑤白细胞计数≥3×109/L。排除标准：①合并其他系统原发恶性肿瘤；②合并严重腹水、门静脉主干完全栓塞、严重黄疸等不适宜进行TACE；③严重高血压；④严重出血倾向或肿瘤破裂出血；⑤严重肝肾功能不全；⑥碘过敏；⑦TACE术前已接受过放化疗、手术或靶向治疗；⑧远处转移；⑨凝血功能障碍。

1.2资料收集方法 TACE术前，收集患者资料，包括性别、年龄、肿瘤数目(单发/多发)、肿瘤最大直径、BCLC分期(B期/C期)、肿瘤分化程度(高分化/中分化/低分化)、瘤灶边界不规整、Child-Pugh分级(A级/B级)、乙肝表面抗原(HBsAg)等。

1.3实验室指标检查方法 入院时，采集2 ml外周静脉血，3 500 r/min(半径10 cm)离心10 min，使用生化免疫分析仪(美国罗氏公司，罗氏601型)测定甲胎蛋白(AFP)水平；采集3 ml外周静脉血，3 000 r/min(半径12 cm)离心15 min，使用全自动生化分析仪(Beckman Coulter Au2700型)测定白蛋白、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)水平。

1.4治疗方法 参考《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南》〔8〕，实施TACE。

1.5早期复发评估方法 TACE术后，前3个月每月随访1次，之后每2～3个月1次，共随访6个月，复查CT或磁共振成像(MRI)，参照改良的实体瘤疗效评价标准〔9〕判定肿瘤复发情况。有病灶距原病灶1 cm以上判定为新发病灶，6个月内原病灶旁强化考虑局部复发，两者皆为不完全消融。

1.6统计学方法 采用SPSS25.0软件进行χ2检验、秩和检验、t检验及Logistic回归分析。采用GraphPad Prism软件绘制森林图。

2 结 果

2.1老年HCC患者TACE术后早期复发与未复发组资料对比 TACE完成后，随访6个月，80例老年HCC患者中有33例(41.25%)复发。复发组肿瘤多发占比、HBsAg阳性占比高于未复发组，肿瘤最大直径大于未复发组，AFP、AST水平高于未复发组，白蛋白水平低于未复发组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2老年HCC患者TACE术后早期复发影响因素 将老年HCC患者TACE术后早期复发情况作为状态变量(1=复发，0=未复发)，将肿瘤数目(1=多发，0=单发)、肿瘤最大直径(连续变量)、HBsAg阳性(1=是，0=否)、AFP(连续变量)、白蛋白(连续变量)、AST(连续变量)作为自变量，P值放宽至<0.1，Logistic回归分析结果显示，肿瘤最大直径、AFP、白蛋白、AST是老年HCC患者TACE术后早期复发的影响因素(P<0.05)。见表2。森林图显示，在老年HCC患者TACE术后早期复发影响因素中，肿瘤最大直径与早期复发的关联度最强。见图1。

表1 老年HCC患者TACE术后早期复发与未复发患者基线资料对比

表2 老年HCC患者TACE术后早期复发影响因素的Logistic回归分析

图1 老年HCC患者TACE术后早期复发影响因素的森林图

3 讨 论

TACE是HCC的重要治疗方法，能提升化疗药物的浓度，诱导肿瘤组织缺血坏死，相较于全身静脉给药提升了治疗效果〔10〕。而且，TACE应用于不适合手术切除或局部消融治疗的HCC患者，能有效延长生存时间。但目前TACE尚未达到满意效果，老年HCC患者在TACE术后仍存在较高的早期复发风险。分析早期复发的相关因素，对后续采取针对性措施降低复发率具有一定意义。

有研究证实，HCC在TACE术后早期复发风险达到54.76%(23/42)，说明HCC患者TACE术后早期复发风险较高〔11〕。老年HCC患者TACE术后早期复发风险较高，有必要分析与复发相关的因素。本研究结果显示，肿瘤最大直径、AFP、白蛋白、AST是老年HCC患者TACE术后早期复发的影响因素。逐个分析原因，肿瘤最大直径大的HCC病灶相对更大，癌细胞增殖能力和侵袭能力较大，增加病灶周围间质的压力，压闭肿瘤毛细血管，减少TACE治疗时碘油在病灶内的沉积，影响TACE治疗效果，可能增加早期复发风险〔12〕。相关研究表明，碘油摄取与HCC患者TACE术后肿瘤复发具有紧密联系〔13〕。而且，体积大的HCC病灶恶性程度更高，癌细胞侵袭血管和转移能力强，会加快包膜的破坏，而完整的包膜能在一定程度上抑制癌细胞的浸润及转移，因此肿瘤最大直径大的HCC患者易发生微血管侵犯或转移，导致TACE术后早期复发风险升高。可见，对于肿瘤最大直径大的TACE治疗HCC患者可视情况加强治疗，术后积极检查，尽量避免病灶残留。

AFP水平升高是老年HCC患者肿瘤分化程度低的表现，AFP会抑制肝癌细胞表面黏附相关蛋白、胶原蛋白，诱导癌细胞上皮间质转化，增加癌细胞的转移能力，增加TACE术后早期复发的可能。同时，在人体免疫系统中，AFP具有重要的促进肿瘤细胞生长的作用，通过调节淋巴细胞亚群，促使淋巴细胞死亡，抑制机体的免疫功能，而免疫功能低下会加快肿瘤转移和复发，可能增加HCC患者TACE术后肿瘤复发风险〔14〕。研究证实，AFP结合其他指标可以有效预测肝癌患者复发风险〔15〕。因此，AFP水平高可能增加TACE术后早期复发风险，TACE治疗的老年HCC患者在消灭瘤灶的同时，还应该注重降低患者的AFP水平。

AST水平高的患者相对肝功能较差，肝损伤程度相对严重，更可能存在肝硬化、增生，易发展为癌变，形成新发病灶，导致TACE术后早期复发〔16〕。有研究证实，复发的肝癌患者AST水平高于未复发患者，AST水平与肝癌复发有关，与本研究一致〔17〕。白蛋白也与机体肝脏功能和肝损伤情况有关，同时反映机体的营养状态。白蛋白水平低提示HCC患者机体肝损伤程度严重，更可能在TACE术后出现新发病灶。有研究发现，白蛋白能作为评估肝硬化向HCC转化风险的指标，而且具有较高的评估价值〔18〕。而且，白蛋白水平低的HCC患者营养状态差，免疫功能相对更低，增加肿瘤转移、复发风险。可见，对实施TACE的老年HCC患者应关注其肝功能和营养状态，可通过保肝治疗、补充营养、调整饮食等方式改善肝功能及营养状态。另外，研究表明，微血管侵犯也是肝癌患者肝切除术后肿瘤复发的重要危险因素之一。后续应全面纳入老年HCC患者TACE术后早期复发相关资料，进一步分析老年HCC患者TACE术后早期复发的影响因素，加强TACE术后早期复发的预测和预防，改善患者预后。