血清肿瘤标志物联合检测在早期子宫内膜癌中的应用

张佳夫，李艳玲

(佳木斯市妇幼保健院，黑龙江 佳木斯 154002)

在女性生殖道恶性肿瘤中子宫内膜癌占20%～30%，其发病率位居妇科恶性肿瘤第二位[1]。在我国，子宫内膜癌发病率呈逐年上升趋势，需及早诊断，改善预后。既往子宫内膜癌经超声等影像学检查或阴道出血等临床症状确诊，发现时已至中晚期[2]。当前，临床上以CA125、CA19-9等单一项目检测为主，敏感度、特异度低，无法达到预期诊断效果[3]。近年，人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)逐渐被应用到子宫内膜癌诊断及预后判断中，与CA125、CA19-9联合应用，实施效果好[4]。本研究评估血清HE4、CA125、CA19-9联合检测在早期子宫内膜癌中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选择2018年5月至2019年4月期间子宫内膜癌和子宫良性疾病患者各81例。子宫内膜癌患者年龄45～70岁，平均(57.3±3.2)岁；病理类型：子宫内膜样腺癌32例，子宫内膜样腺癌伴鳞化18例，恶性苗勒混合瘤10例，透明细胞癌11例，浆液性腺癌10例。子宫良性疾病患者年龄47～72岁，平均(59.3±3.2)岁；病理类型：子宫平滑肌瘤39例，子宫腺肌症23例，子宫内膜息肉11例，子宫内膜不典型增生8例。子宫内膜病变诊断以术后石蜡切片病理报告为金标准。

纳入标准：①子宫不规则出血、阴道异常排液；②经组织病理学检查确诊为子宫内膜癌；③未接受放化疗、激素治疗；④患者自愿参与配合本研究。

排除标准：①合并其他严重妇科疾病；②伴有心、肝、肾等器质性疾病；③中途退出研究者。

1.2 设备与试剂

酶标仪(美国伯乐公司)；全自动免疫分析仪(美国雅培公司，型号：ARCHITECIi4000sr)；血清HE4-ELISA检测试剂盒(瑞典康乃格诊断公司，产品批号：32874:2)；血清CA125和CA19-9检测试剂盒(美国雅培公司，产品批号：22650M500、22653M500)。

1.3 检测方法

分别用酶联免疫吸附试验法和化学发光法，对血清HE4表达水平和血清CA125、CA19-9水平进行检测。参照试剂盒说明书操作。

1.4 观察指标

参考值范围：HE4<86；CA125<35 U/mL；CA19-9<37 U/mL。阳性指高于临界值；应用平行试验法实施联合检测，仅一项为阳性即可将联合检测结果视作阳性。

1.5 统计学处理

使用SPSS 23.0进行统计学处理。正态分布计量资料进行t检验；偏态分布计量资料通过平均数、四位分数M描述，组间比较通过Mann-Whitney非参数检验；分类资料检验方式通过卡方实现。MedCalc 12.7.5评价受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)，单个指标采用ROC曲线形式，多个指标联合诊断经logistic回归形成联合预测因子，再依据新的变量对ROC曲线进行构建。

2 结 果

2.1 血清HE4、CA125、CA19-9在子宫良恶性疾病中的表达差异

两组血清CA125含量比较差异不显著(P>0.05)；相较于子宫良性疾病组患者，子宫内膜癌组血清HE4、CA19-9含量显著升高(P<0.05)(表1)。

表 1 血清HE4、CA125、CA19-9在子宫良恶性疾病中的表达差异(n=81)

2.2 血清HE4、CA125、CA19-9对子宫内膜癌的诊断性能比较

相较于任一标记物单独检测，三项指标联合检测的敏感度明显提高，比较差异显著(P<0.05)，具体见表2。

表 2 血清HE4、CA125、CA19-9对子宫内膜癌诊断的性能比较(%)

2.3 血清HE4、CA125、CA19-9联合诊断Logistic模型

应变量即病理诊断结果，自变量为HE4、CA125、CA19-9测定结果，实施Logistic回归分析，得出联合诊断预测值，对HE4、CA125、CA19-9诊断信息进行综合分析，具体见表3。

表 3 血清HE4、CA125、CA19-9联合诊断Logistic回归分析

2.4 血清HE4、CA125、CA19-9单项及联合检测的ROC曲线及其曲线下面积

全面分析血清HE4、CA125、CA19-9及联合诊断预测值(P)，应用MedCalc12.7.5软件，对各标记物单独检测和联合诊断的ROC曲线进行构建。两两对比差异明显(P<0.05)，三项标记物联合检测的ROC-AUC值与各单项标记物检测相比差别显著(P<0.05)。具体见表4。

表 4 血清HE4、CA125、CA19-9对子宫内膜癌诊断价值的ROC曲线评价

3 讨 论

子宫内膜癌是指发生于子宫内膜的一组上皮恶性肿瘤，其在围绝经期、绝经后女性群体中多发，在女性生殖系统肿瘤中较常见[5]。临床上子宫内膜癌辅助检查方式非常多，涉及超声、宫腔镜检查、子宫内膜活检、肿瘤标记物检测等[6]。当前，我国医学技术发展速度非常快，血清标志物检测在临床普及度和推广度非常高，应用到各类型恶性肿瘤早期诊断、疗效评估、预后判断、复发转移的预测中，为各项工作的开展提供了重要信息和临床依据[7]。CA125、CA19-9作为生物标记物应用普遍，在卵巢、乳腺、消化道等器官个性肿瘤诊断、监测中实施效果好，准确率高[8]。HE4作为新型标记物，与妇科恶性肿瘤具有密不可分的关系[9]。本实验重点探究子宫内膜癌诊断过程中血清HE4、CA125、CA19-9应用效果。

HE4本质是一种乳清酸性蛋白，其在细胞生长、分化及微生物防御过程中非常关键。附睾丸组织、乳腺、女性生殖系统、唾液腺、气管内均含有HE4[10]。研究显示[11]，在浆液性卵巢、子宫内膜癌等组织内HE4均呈高表达。在妇科恶性肿瘤中，血清HE4可被作为预测肿瘤复发的生物标记物之一。本次实验中，应用酶联免疫吸附试验法对HE4进行检测，结果显示，相较于子宫良性疾病组，子宫内膜癌患者HE4含量呈显著升高趋势。曾有研究[12]通过对血清标记物与子宫内膜癌已知高危预后因素关系分析指出，血清HE4和CA125相关因素包括子宫内膜癌组织学分级、淋巴结转移、肌层浸润、宫颈受累，当FIGO分期增加时，两者表达水平不断升高。实验证实[13]，子宫肌层浸润深度预测、FIGO分期过程中，血清HE4均优于CA125。除此之外，HE4还能够评估子宫内膜癌有无复发生存。在子宫内膜癌发生、病情进展中，血清HE4、CA125、CA19-9具有相关性，作为恶性标志物，在子宫内膜癌评估过程中发挥关键作用[14]。本研究结果提示，与子宫良性疾病组患者相比，子宫内膜癌组患者血清HE4、CA19-9含量呈显著升高趋势；三项指标联合检测敏感度显著高于任一标记物单独检测；三项标记物联合检测的ROC-AUC值与各单项标记物检测相比差别显著。提示在早期子宫内膜癌临床诊断中，联合检测效果比单项检测更加显著。陈燕娥等[15]研究与本次实验结果一致，再次论证了血清HE4、CA125、CA19-9联合检测在早期子宫内膜癌临床诊断中的价值。

综上，子宫内膜癌临床诊断工作复杂，专业性强，需加强血清标记物检测。其中，理想标记物组合为血清HE4、CA125、CA19-9。相较于单项检测，该检测方式更加具有优势，值得临床推广应用。然而，受限于实验时间、病例数量等，本实验结果缺乏普遍性。未来应扩充病例资料，更加深入地开展研究，为临床诊断工作提供理论支持。