不同剂量右美托咪定对行腹腔镜胃肠手术老年冠状动脉性心脏病患者心肌的保护作用

王玉淼，高宁宁，李晓芳，张红伟，樊 腾，马闻苛，杨明月，张雪莹，郭自伟， 常海宽，殷 杰，岳修勤

(新乡医学院第一附属医院麻醉与围术期医学科，河南 卫辉 453100)

尽管我国心血管疾病年龄标准化死亡率有所下降，但受人口老龄化等因素的影响，心血管疾病总死亡人数仍在快速上升[1]。右美托咪定预处理对心肌具有一定的保护作用，这一理论在动物实验中已得到证实[2-7]。有研究显示，右美托咪啶预处理可显著减少糖尿病大鼠心肌缺血梗死面积和降低病理变化程度，下调急性心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)和肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)的表达[8]，提示右美托咪定可以通过减轻糖尿病大鼠心肌缺血再灌注内质网应激反应，从而减轻心肌损伤。SI等[9]研究发现，右美托咪定可通过降低非受体型酪氨酸蛋白激酶2的表达和磷酸化来降低血清中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素(interleukin，IL)-6的表达、增加IL-10的表达，从而通过发挥抗炎作用来保护心肌。为进一步探讨右美托咪定对心肌的保护作用，本研究将不同剂量右美托咪啶应用于行腹腔镜胃肠手术的冠状动脉性心脏病患者，观察其对患者血流动力学参数、心肌损伤标志物及炎症因子的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年3月至2021年3月择期行腹腔镜胃肠手术的80例老年冠状动脉性心脏病患者为研究对象。病例纳入标准：(1)年龄60～75岁，体质量50～75 kg，性别不限；(2) 美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅱ～Ⅲ 级，美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅰ～Ⅱ 级；(3)术后需拔除气管内导管。排除标准：(1) 已知对右美托咪定及其他本研究药物过敏者；(2) 近3个月发生心绞痛及严重心力衰竭者；(3) 术前合并有脑、肺、肝、肾或代谢性疾病者；(4)存在窦性心动过缓、心脏传导阻滞者；(5) 严重电解质紊乱及酸碱失衡者；(6)长期应用镇静类或精神类药物者；(7)术中出血量>800 mL或超过循环血量的20%者。按照随机数字表法将患者分为对照组、0.50 μg·kg-1右美托咪定组、0.75 μg·kg-1右美托咪定组和 1.00 μg·kg-1右美托咪定组，每组20例。研究过程中剔除5例患者(2例患者放弃参与试验，2例患者腹腔镜改为开腹手术，1例临床资料收集不完整)，最终75例患者纳入结果分析，其中对照组20例，0.5 μg·kg-1右美托咪定组19例，0.75 μg·kg-1右美托咪定组18例，1.0 μg·kg-1右美托咪定组18例。4组患者的性别、年龄、ASA分级、NYHA分级、体质量及手术时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。本研究经新乡医学院第一附属医院伦理委员会审核批准，患者及其家属同意并签署知情同意书。

1.2 4组患者全身麻醉诱导及维持全身麻醉药物及物品准备齐全后开始面罩吸氧，0.50 μg·kg-1右美托咪定组、0.75 μg·kg-1右美托咪定组、1.00 μg·kg-1右美托咪定组患者麻醉诱导前10 min 分别静脉泵注0.50、0.75 、1.00 μg·kg-1右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20090248)，对照组患者静脉泵注等剂量生理盐水。右美托咪定泵注完毕后，所有患者静脉注射依托咪酯(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022379)0.3 mg·kg-1、枸橼酸舒芬太尼注射液(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20203650)0.5 μg·kg-1、苯磺顺阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183042)0.15 mg·kg-1进行麻醉诱导，行辅助通气，待肌肉松弛后，可视喉镜引导气管插管，连接麻醉机机械通气。呼吸参数设置为吸呼比12，潮气量为6～8 mL·kg-1。 术中采用静脉泵注+吸入麻醉药物进行麻醉维持，0.50 μg·kg-1右美托咪定组、0.75 μg·kg-1右美托咪定组、1.0 μg·kg-1右美托咪定组患者静脉泵注右美托咪定0.5 μg·kg-1·h-1，对照组患者泵注等量生理盐水；4组患者均吸入体积分数1.0%～2.0%七氟烷(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040772)，维持最低肺泡浓度为1.0，静脉泵注瑞芬太尼(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20143314)0.2 μg·kg-1·min-1和丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字J20110058)4 mg·kg-1·h-1，间断静脉注射苯磺顺阿曲库铵，使脑电双频指数(bispectral index，BIS)维持在40～60。术中每小时监测1次动脉血气，及时纠正酸碱失衡及电解质紊乱。根据患者的血压和心率调节麻醉药物用量，必要时可使用血管活性药物维持循环稳定。手术结束前40 min停止泵注右美托咪定，手术结束前10 min 停止吸入七氟烷和停止泵注丙泊酚中/长链脂肪乳，缝皮时静脉泵注舒芬太尼注射液10 μg，术后送至麻醉后复苏室。术中监测患者的心电图、心率、有创动脉血压、经皮动脉血氧饱和度、呼气末二氧化碳分压、BIS。所有患者手术结束后开始静脉自控镇痛，镇痛泵用药方案：舒芬太尼注射液50 μg+布托啡诺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020454)12 mg+多拉司琼(辽宁海思科制药有限公司，国药准字H20110067)12.5 mg+生理盐水总计100 mL，镇痛泵持续泵注剂量为2 mL·h-1，按压追加剂量为0.5 mL，自控锁定时间为15 min。

1.3 观察指标分别在麻醉诱导前15 min(T1)、手术结束时(T2)、术后24 h(T3)、术后48 h(T4)抽取各组患者外周静脉血5 mL，4 ℃下 8 000 r·min-1离心10 min，取上清液1 mL置于-70 ℃冰箱中冷藏保存，采用酶联免疫吸附试验检测血清中TNF-α、IL-6、cTnI、CK-MB及氨基末端B型钠尿肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-ProBNP)水平。

2 结果

2.1 4组患者血清中TNF-α、IL-6水平比较结果见表2。4组患者T2、T3时血清中TNF-α、IL-6水平高于T1时，差异有统计学意义(P<0.05)。4组患者T4时与T1时血清中TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

T1时，4组患者血清中TNF-α、IL-6水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。T2、T3时，0.50 μg·kg-1右美托咪定组、0.75 μg·kg-1右美托咪定组、1.00 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中TNF-α、IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；T4时，0.50 μg·kg-1右美托咪定组、0.75 μg·kg-1右美托咪定组、1.00 μg·kg-1右美托咪定组与对照组患者血清中TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。T2时，0.75 μg·kg-1右美托咪定组、1.00 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中TNF-α、IL-6水平低于0.50 μg·kg-1右美托咪定组，差异有统计学意义(P<0.05)；T3、T4时，0.75 μg·kg-1右美托咪定组、1.00 μg·kg-1右美托咪定组与0.50 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。T2时，1.00 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中TNF-α水平低于0.75 μg·kg-1右美托咪定组，差异有统计学意义(P<0.05)，2组患者血清中IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；T3、T4时，1.00 μg·kg-1右美托咪定组与0.75 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 4组患者血清中TNF-α、IL-6水平比较

2.2 4组患者血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平比较结果见表3。4组患者T2、T3、T4时血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平均高于T1时，差异有统计学意义(P<0.05)。T1时，4组患者血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。T2、T3、T4时，0.50 μg·kg-1右美托咪定组、0.75 μg·kg-1右美托咪定组、1.00 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。T2时，0.75 μg·kg-1右美托咪定组、1.00 μg·kg-1右美托咪定组与0.50 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；T3、T4时，0.75 μg·kg-1右美托咪定组、1.00 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中cTnI、CK-MB水平高于0.50 μg·kg-1右美托咪定组，差异有统计学意义(P<0.05)。T3时，0.75 μg·kg-1右美托咪定组、1.00 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中NT-ProBNP水平高于0.50 μg·kg-1右美托咪定组，差异有统计学意义(P<0.05)。T4时，0.75 μg·kg-1右美托咪定组与0.50 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中NT-ProBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；1.00 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中NT-ProBNP水平高于0.50 μg·kg-1右美托咪定组，差异有统计学意义(P<0.05)。0.75 μg·kg-1右美托咪定组与1.00 μg·kg-1右美托咪定组患者各时间点血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 4组患者血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平比较

3 讨论

行非心脏手术的老年冠状动脉性心脏病患者术前有不同程度的心肌缺血性改变，冠状动脉循环最大储备量减少，对手术麻醉耐受性差，手术麻醉风险高。腹腔镜手术术中气腹建立、牵拉、失血过多、大量输血输液等刺激可引起交感神经兴奋性增强，使心脏前后负荷加重，心肌氧供需平衡被打破，可进一步加重心肌缺血缺氧，因此，减轻心肌细胞损伤是维护冠状动脉性心脏病患者围手术期安全的重要环节。

右美托咪定是一种应用广泛地高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂。右美托咪啶可通过降低促炎因子水平来抑制大脑和脊髓肾上腺素能受体的神经元兴奋，从而发挥保护心肌的作用。本研究结果表明，在接受腹腔镜胃肠手术的冠状动脉性心脏病患者中，给予0.50 μg·kg-1·h-1右美托咪定较给予0.75 μg·kg-1·h-1、1.00 μg·kg-1·h-1右美托咪定可更好地改善心肌缺血缺氧，降低炎症反应，从而发挥心肌保护作用。这可能与右美托咪定的抗交感神经兴奋作用和抗应激反应有一定关联，本研究结果与王先学等[10]的一项Meta分析结果一致。

KYRIAZI等[11]研究发现，围手术期刺激引起的促炎细胞因子的释放可能是冠状动脉痉挛、斑块破裂或出血的重要原因之一，可导致不稳定型心绞痛或心肌梗死的发生。TNF-α、IL-6、IL-10等炎症因子是围手术期炎症反应、机体组织器官损伤的主要细胞因子，TNF-α、IL-6和IL-10表达水平能够反映全身性炎症反应的程度。本研究结果显示，4组患者血清中IL-6、TNF-α水平均在T2、T3时升高，不同剂量的右美托咪啶均可降低IL-6、TNF-α水平。这表明右美托咪定可以减少腹腔镜胃肠手术的冠状动脉性心脏病患者的IL-6、TNF-α的释放，通过抗炎作用减少心肌组织损伤。本研究还发现，1.00 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中IL-6、TNF-α水平最低，提示应用1.00 μg·kg-1的右美托咪定抗炎作用最强。以上结果表明，右美托咪定以剂量依赖性的方式调节冠状动脉性心脏病患者手术期间和手术后的免疫反应。

有研究表明，随着血清中CK-MB的升高，心肌梗死面积增加，说明血清CK-MB水平可反映心肌损伤程度[12]。在健康人群中，由于NT-ProBNP的半衰期较长，血浆NT-ProBNP处于稳定水平，当心肌缺血或坏死增加心室壁张力以及左心室重构时，NT-ProBNP将迅速释放到血液中，心肌缺血的严重程度和面积与NT-ProBNP分泌的范围和速度有关[13]。NT-ProBNP不仅具有诊断急性心肌梗死的敏感性，而且还具有反映心肌损伤严重程度的特异性，也是评估急性心肌梗死预后的良好生物标志物[14]。因此，联合观察CK-MB、cTnI、NT-ProBNP有助于明确冠状动脉性心脏病患者围手术期心肌损伤情况。本研究结果显示，在T2、T3、T4时，4组患者的血清CK-MB、cTnI、NT-ProBNP水平均高于T1时，提示手术过程中发生了心肌损伤，这可能因为手术创伤应激可引起患者交感神经兴奋，增加心脏后负荷，使心率加快而增加心肌氧耗，进而造成心肌损伤。本研究结果显示，4组患者的血清CK-MB、cTnI、NT-ProBNP水平在T3时达高峰后缓慢下降，但在T4时仍高于T1时。由此可见，术中的创伤应激能够诱发CK-MB、cTnI、NT-ProBNP水平升高，说明即使实施非心脏手术，冠状动脉性心脏病患者仍会出现不同程度的心肌损伤。本研究结果显示，右美托咪定降低了患者血清中CK-MB和 NT-ProBNP水平，提示右美托咪定能有效降低心脏交感神经系统的活性，改善心肌缺血，减少心肌损伤。 本研究结果还显示，0.50 μg·kg-1右美托咪定组患者血清中CK-MB、cTnI、NT-ProBNP水平最低，说明 0.50 μg·kg-1右美托咪定对心肌的保护作用最强。

综上所述，冠状动脉性心脏病患者实施腹腔镜胃肠手术中应用0.50 μg·kg-1的右美托咪定对心肌具有较好的保护作用。