阿比多尔类化合物的合成及应用研究★

马玉林，余娴欣，涂 凯，阮班浩，刘 洋，吴绍艳

（湖北大学知行学院，湖北 武汉 430011）

阿比多尔（Arbidol），化学名：6-溴-4-（二甲氨甲基）-5-羟基-1-甲基-2-（苯硫甲基）-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，是一种常用的抗病毒药物[1]。该药物可以通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制，是一种干扰素诱生剂和免疫增强剂，它不仅有广谱抗病毒活性，又能进行免疫调节，起到干扰素诱导作用。研究表明，阿比多尔不仅可以抑制SARS病毒的细胞融合，也能够抑制MERS 冠状病毒的感染，还可以用来治疗新型冠状病毒肺炎，改善病人症状，阿比多尔在疫情期间具有极大的临床价值。其化学结构如图1 所示。

图1 阿比多尔的化学结构

1 阿比多尔的合成方法

阿比多尔的化学结构与奥司他韦类似，虽然都是抗病毒药物，但是阿比多尔合成路线更加成熟。酸性环境下，阿比多尔稳定性较好，除此之外其他环境盐酸阿比多尔溶液较不稳定性，因此在盐酸阿比多尔的生产、运输以及贮存过程中应该尽可能地避免碱性和高温环境。同时，光照影响稳定,所以储存和制备阿比多尔及其衍生物应避光。

1.1 盐酸阿比多尔合成工艺

据文献报道[2]，盐酸阿比朵尔（Arbidl Hydrochloride）起始原料为5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯，经过溴化反应、与苯硫酚缩合，同时水解、再经胺甲基化、成盐得到盐酸阿比朵尔。具体合成步骤，以5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯为起始原料，得到中间体5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯，然后经过溴化反应得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯，此产物在碱性条件下能够与苯硫酚发生缩合,同时经过水解得到6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯，再经过胺甲基化反应、成盐反应得到盐酸阿比多尔。改进工艺结果表明，目标化合物的总收率为12.6%，经质谱、核磁共振氢谱和元素分析等表征产物，纯度可达99%。该合成路线反应条件较温和，原料来源较方便，成本低廉，产品性状好，收率高，适合工厂规模化生产，该合成路线见图2。

图2 阿比多尔的合成路线图

在综合文献对合成方法进行比较和改进的基础上，确定了盐酸阿比多尔的合成路线，并对几种中间体的合成工艺进行了优化：酰化反应中，用少量饱和碳酸氢钠溶液清洗滤饼，直至其呈中性，然后用少量去离子水清洗。一定要减少去离子水的用量和清洗滤饼的次数，同时节省时间。在溴化反应中，用3 种溶剂代替单种溶剂四氯化碳，不仅提高了安全性，而且更适合工业化生产。在缩合反应中，用苯硫酚钠代替剧毒的苯硫酚，更适合工业化生产，确保环境保护和安全。在曼尼希反应中，优化了反应条件，提高了中间体的性能，缩短了反应时间，中间体纯度提高了2%。在成盐反应中，使用异丙醇代替丙酮作为反应溶液，这是环保安全的。综上所述，本合成方法优化了盐酸阿比多尔的合成工艺，降低了原料毒性，反应条件温和，提高了产品纯度。

1.2 甲磺酸阿比多尔的合成工艺

甲磺酸阿比朵尔化学名称是6-溴-4-（二甲氨甲基）-5-羟基-1-甲基-2-（苯硫甲基）-1H-吲哚-3-羧酸乙脂甲磺酸盐，英文名Abidol Mesylate，结构式如图3。

图3 甲磺酸阿比多尔的结构式

研究表明，1 g 盐酸阿比多尔在10 000 mL 水中还不能完全溶解，这会严重影响病人对它的体内吸收。研究人员在发现这一缺点后，立即展开了后续研究。研究发现，阿比多尔衍生物甲磺酸阿比多尔不仅有抗流感病毒疗效，而且它毒性低，水溶性好，开发前景十分广阔。甲磺酸阿比多尔与盐酸阿比多尔具有共同的碱基结构，一般阿比多尔碱基的合成方法的缺点是胺化操作很不方便，处理工序复杂，处理过程中会使用有毒的管制类溶剂，而且生产周期长，产率不高。

余修祥等[3]对甲磺酸阿比多尔的合成工艺进行了优化：以乙酰乙酸乙酯为起始原料,经过胺化、傅克反应、溴化、缩合、曼尼希反应，得到阿比朵尔碱基，再与甲磺酸成盐反应生成甲磺酸阿比朵尔。通过优化胺化反应，对合成中的关键步骤溴化反应进行了改进，简化了吲哚环上活泼羟基的保护和脱保护反应，收率比文献值提高10%。其合成路线如图4。

图4 甲磺酸阿比多尔的合成路线图

2 新型抗病毒药物阿比多尔的应用

2.1 阿比多尔的抑制机制

病毒的血凝素（Hemagglutinin，HA）是阿比多尔的靶向目标,其目的是防止病毒的囊膜与宿主细胞膜进行融合，不能融合自然就能阻断病毒的RNA 进入细胞进行复制[4]。研究表明，阿比多尔抗病毒作用非常强大，不管在细胞体内或者是细胞体外都具备抗病毒的作用。科学家们进行了大量的体外研究和动物实验表明，阿比多尔对其他类型的病毒也有抑制作用。在10 mg·L-1质量浓度下，对于甲、乙、丙型流感病毒的复制过程其细胞水平的抑制率分别为80%、60%和20%[5]。

Irina 等对阿比多尔耐药性进行了一系列研究[6]，发现阿比多尔的作用机制与抑制病毒的血凝素酶有关（HA），在弱酸性条件下HA 会发生构象改变，蛋白质链条上的N 元素暴露以后更容易和细胞膜相结合，结合以后进入细胞进行复制，阿比多尔作用的环境和HA 发挥作用的环境类似，故能对病毒的复制进行抑制。

2.2 阿比多尔的广谱抗病毒作用

1993 年Gagarinova VM等[7]在杂志上发表了阿比多尔的合成文章，一年以后，Miller and Bergeron 两人对阿比多尔的化学合成路线进行了修饰。阿比多尔是一个广谱抗病毒药，上市于1993 年，20 多年以来，它可以预防和治疗A 型流感、B 型流感，能够适用于各个年龄阶段的人群。近年来研究表明，阿比多尔被认为具有很强的抗病毒作用，能较好地抑制多种病毒。像呼吸道流感病毒（influenza virus）、副流感病毒（parainfluenza virus）、丙肝病毒（HCV）和乙肝病毒（HBV）、柯萨奇病毒（coxsackie virus，CV）、新型冠状病毒等均具有抑制作用。阿比多尔的优点是副作用小，病人不容易产生耐药性。在临床上，最明显的治疗就是用于流感病毒以及其他急性呼吸道病毒引起的疾病。

2006 年阿比多尔在中国获准上市，临床显示阿比多尔可以治疗和预防成年人和儿童的甲型流感病毒和乙型流感病毒。研究发现[8]，它不仅可以预防治疗流感病毒，而且也能够预防治疗，减少急性呼吸道的感染，也能够防止感染后并发症的发生。科学家们还发现，阿比多尔也拥有免疫调节作用，对于病毒感染和细菌混合性感染的肺炎中，它能够有效降低肺炎的发病率。当前，阿比多尔已经在很多国家上市，国际上的各个专家也非常认可阿比多尔的疗效，阿比多尔在紧急救治的必备药物品种中，也是必不可少的一类药物。

2.3 阿比多尔的抗新型冠状病毒作用

新的研究表明，阿比多尔同时具有高选择性，通过抑制病毒蛋白质外壳细胞膜进行融合，因此，病毒的遗传物质不能够进入到宿主细胞内进行复制[9]。阿比多尔对SARS 及MERS 冠状病毒均有一定的抑制活性作用，可以达到有效缓解COVID-19 患者的症状的目的[10]。

2020 年李兰娟院士团队进行的一系列研究证明，阿比多尔对冠状病毒的抑制效果非常显著，抑制倍数高达60 倍，发生病变的细胞数量很少[11]。通过初步的体外细胞实验，能够发现，仅仅使用非常少量的阿比多尔，就能够非常有效地抑制SARS-CoV-2 的复制，说明其有很好的疗效。有很多患者在感染早期的时候，如果能够尽早使用阿比多尔进行治疗，可以减少临床其他抗菌药物的使用，SARS-CoV-2 的并发症也可被减少，还可以缩短病程，减轻病人的痛苦，缓解病人的感染症状。因此阿比多尔是一个治疗指数和安全系数都很高的一类药物[12]。在治疗新型冠状病毒肺炎时，盐酸阿比多尔发挥了很大的作用，具有很大的临床价值。

据统计，根据天津海河医院在2020 年到2021 年新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗用药的情况为例进行分析[13]，医院对于盐酸阿比多尔片的临床使用率很高，因为盐酸阿比多尔片的临床治疗效果显著，副作用也很小，而且通常病人不易发生耐药性，盐酸阿比多尔片使用率高达88.45%，医生在选择用药时，盐酸阿比多尔通常作为第一选择。在新型冠状病毒的防治中，阿比多尔作为治疗药物的地位不容小视，但是如果对于有其他遗传病史的特殊人群，需要特别注意不良反应的发生。

3 结论与展望

阿比多尔在预防和治疗流感方面比金刚烷胺和神经氨酸酶抑制剂更有效、更安全。目前为止，根据临床数据分析，在人群中还没有发现耐药菌株。阿比多尔用于治疗流感病毒，提高机体免疫作用，在使用过程中阿比多尔可以预防感染后并发症的出现，并降低感染恶化风险。阿比多尔与中药结合具有较好的临床效果，在抗击新冠病毒治疗和预防方面也具有巨大的应用潜力和价值。阿比多尔临床副作用小，不易产生耐药性，性价比高，临床研究具有深远的意义，是一种具有广阔应用前景的药物。