三胎妊娠合并HIV感染1例

李泽均，王璇，何雪莲，何克静，敖丽，高岩*

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的疾病，是全球严重的公共卫生问题，截至2017年底，全球大约有 110万HIV感染的孕产妇，在未经干预的情况下，母婴垂直传播率可达15%～45%[1]。随着规范的HIV筛查、抗病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)、避免母乳喂养等综合措施的实施，HIV围生期传播率已低于 1%[2-3]。多胎妊娠自然发生率为1∶89n-1，三胎妊娠的自然发生率为1∶8 000[4-5]。随着辅助生殖技术的发展，多胎发生率明显升高，近年来三胎以上的多胎发生率约为87.7/10万[6]。多胎妊娠并发症多，母婴风险大，特别是对于HIV感染的多胎妊娠，如何确保母婴安全，阻断母婴传播，目前尚无明确指南。本文报道1例三胎妊娠合并HIV感染并回顾相关文献，对此类特殊病例在孕期和围产期的管理进行探讨。

1 病例资料

女，28岁，因 “停经32+2周，阴道流液5+h”于2022-03-08入四川省妇幼保健院。孕前4+年发现HIV感染，遂口服替诺福韦300 mg qd+拉米夫定300 mg qd+洛匹那韦/利托那韦(200 mg/50 mg)2片bid治疗，定期监测HIV-RNA病毒载量，持续抑制。平素月经规则，末次月经2021-07-25。此次妊娠系自然受孕，未使用促排卵药物。停经30+d，尿妊娠试验阳性。孕7+4周超声提示三绒毛膜三羊膜囊三胎，孕8周时我院组织多学科(产科、公共卫生中心、产前诊断中心)讨论三胎妊娠的风险、减胎术、HIV的诊治、母婴传播等问题，充分沟通后，孕妇及家属决定继续妊娠，拒绝减胎。孕妇当时处于HIV感染无症状期，考虑HIV病毒学持续抑制且无明显药物不良反应，建议孕期继续沿用原ART方案，嘱严格服药，定期监测。

孕妇于成都市公共卫生临床医疗中心建卡定期产检。孕13+1周行超声检查示：胎儿颈项透明层(nuchal translucecy，NT)值均正常。孕期因多胎HIV感染未行产前诊断。孕4+月感胎动。孕24+周行胎儿针对性超声、胎儿心脏超声及OGTT，未见明显异常。孕26+1周转卡至我院产科专家门诊定期产检。孕6周、18周、29周于成都市公共卫生临床医疗中心监测HIV病毒载量，分别为<40拷贝/mL、<20拷贝/mL、<20拷贝/mL；监测CD4细胞计数分别为550个/μL、439个/μL、581个/μL；监测CD8细胞计数分别为1 023个/μL、968个/μL、915个/μL；监测血常规、肝肾功均未见异常。因抗病毒治疗效果满意，孕期抗病毒治疗方案无调整。孕30+1周行胎儿针对性超声示：胎儿大小与孕周相符，宫内三活胎(三绒毛膜三羊膜囊三胎)，C胎羊水过多(AFV：9.8 cm)。孕30+1周查肝功：白蛋白(albumin，ALB)26 g/L，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)60 U/L,谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)51 U/L,总胆汁酸(total bile acid，TBA)14.3 umol/L，不伴皮肤瘙痒。诊断“妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)(重度)”，予口服熊去氧胆酸片250 mg qid治疗。血常规Hb 112 g/L，予口服补铁治疗，指导进食高蛋白、富铁食物。孕31+1周查肝功：AST 66 U/L,ALT 80 U/L,TBA 15.8 umol/L。孕32+1周查肝功:AST 127 U/L,ALT 118 U/L,TBA 36.0 umol/L，建议住院治疗，患者拒绝，加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸0.5 g po bid治疗。孕32+2周，无明显诱因出现阴道流液，急诊以“胎膜早破”收入院。孕期精神食欲佳，大小便正常，体重增加约20 kg。既往史：发现HIV携带4+年，治疗如前述。丈夫HIV(-)。生育史：G5P1+3,2014年足月顺产1胎，新生儿男，出生体重3 450 g，体健。2011、2018、2019年分别人工流产1胎。家族史：否认多胎妊娠家族史。入院查体：生命体征平稳，心肺未见异常。专科查体：宫高38 cm，腹围102 cm，胎方位头/横/臀位，胎先露已入盆，胎心率140/142/150次/min。有不规律宫缩。宫颈后位，质软，容受80%，宫口一指尖。胎膜已破，羊水清亮。辅助检查：彩超(2022-03-07)：双顶径(biparietal diameter，BPD):7.78/7.88/7.94 cm,股骨长(femur length，FL):6.20/6.34/6.95 cm,胎儿腹围(abdominal circumference，AC) 27.05/28.52/27.80 cm，头围(head circumference，HC) 29.01/29.47/28.49 cm，胎盘:前壁/前壁/后壁，Ⅰ～Ⅱ级，羊水最大深度(amniotic fluid volume,AFV) 4.2/5.9/5.6 cm；B/C胎脐带绕颈1周，宫内三活胎(三绒毛膜三羊膜囊)。入院诊断：1.胎膜早破，2.ICP(重度)，3.获得性免疫缺陷综合征，4.三胎妊娠(三绒毛膜三羊膜囊)，5.先兆早产,6.妊娠合并心脏病：主动脉瓣轻度反流、心功能I级，7.横位(B胎)，8.臀位(C胎)，9.G5P1+332+2周宫内孕头/横/臀位三活胎先兆早产，10.脐带绕颈1周？(B/C胎)。

入院后血常规、凝血、肾功能、电解质等检查未见异常，予监测胎心、预防感染、倍他米松促胎肺成熟、硫酸镁保护胎儿脑神经等处理。入院后监测宫缩逐渐频繁，考虑早产不可避免，与患者及家属沟通后在标准防护下行急诊剖宫产。手术顺利，娩出三活婴，性别：女/男/女，出生体重：1 680 g/1 590 g/1 770 g。Apgar评分均为10-10-10分，延迟断脐。术中子宫收缩差，予按摩子宫、缩宫素静滴、卡前列素氨丁三醇250 ug子宫肌层注射、子宫加压缝合术后子宫收缩好转。术中出血800 mL。术后予继续原方案抗病毒治疗、预防感染、预防血栓、促宫缩、保肝等对症支持治疗，予溴隐停回奶。术后7 d复查肝功:AST 19 U/L,ALT 28 U/L,TBA 0.4 umol/L，血常规Hb 90 g/L。于术后8 d出院。

3名新生儿出生后均转新生儿科治疗，立即予齐多夫定 2 mg/kg bid抗病毒治疗，出生后48 h内及6周HIV核酸检测结果均为阴性。人工喂养。住院治疗 20 d后出院，出院时体重分别为2 160 g/2 060 g/2 070 g。

2 讨论

三胎妊娠合并HIV感染的病例在管理上需要重点关注两个方面：一是三胎妊娠并发症多，如胎儿畸形、子痫前期、妊娠期糖尿病、ICP、早产等，孕期严密监护母儿情况；二是要严格做好母婴阻断，避免HIV母婴传播。该病例的管理是由产科、公共卫生中心、产前诊断中心、超声科、新生儿科等多学科共同完成，在整个孕期和围产期组织了多次多学科讨论，现将讨论情况总结如下。

公共卫生中心：HIV感染的妇女应知晓安全性行为知识，避免非计划妊娠，接受ART且HIV载量达到持续抑制(血浆HIV病毒载量<50拷贝/mL)是备孕的关键。男阴女阳家庭在女方接受ART且HIV载量已经控制的情况下可选择体外授精或排卵期自然受孕[7]。目前认为这种情况下不会造成配偶间的HIV传播。孕期持续ART是母婴阻断的重要措施之一。目前最新指南建议的孕期ART方案如下[7]：

2 种核苷类反转录酶抑制剂第三类药物首选方案 替诺福韦/恩曲他滨(或替诺福韦+拉米夫定, 或阿巴卡韦/拉米夫定, 或阿巴卡韦+拉米夫定) +拉替拉韦 或多替拉韦替代方案 替诺福韦/恩曲他滨(或替诺福韦+拉米夫定, 或阿巴卡韦/拉米夫定, 或阿巴卡韦+拉米夫定, 或齐多夫定/拉米夫定, 或齐多夫定+拉米夫定, 或恩曲他滨/丙酚替诺福韦) +依非韦伦 或利匹韦林, 或洛匹那韦/利托那韦

该孕妇ART方案是：替诺福韦+拉米夫定+洛匹那韦/利托那韦，该方案是依据2018年版中国艾滋病诊疗指南中的首选方案制定的，而在2021年10月该指南进行了更新，将洛匹那韦/利托那韦调整到了替代方案中，将多替拉韦调整到了首选方案中。这样的调整可能是基于洛匹那韦/利托那韦消化道反应比较明显，且有增加早产和低体重儿的风险[8]。妊娠期间应每3个月监测1次血浆HIV病毒载量(RNA)，此外，在妊娠约34～36周时监测1次，以便决定分娩方式以及新生儿预防方案。CD4细胞计数的监测：初次产检时监测1次。对于ART≥2年的孕妇，如果病毒持续抑制且CD4细胞计数一直>300个/μL，孕期不必重复监测CD4细胞。不符合上述条件者孕期应每隔3～6个月监测1次[9]。该孕妇抗病毒治疗达到了病毒学持续抑制，因此自然受孕是安全的，孕期也可继续沿用原ART方案，定期监测，产后仍需严格ART及随访。

产前诊断中心：研究发现三胎减胎为双胎后发生早产、孕期并发症、剖宫产分娩、低出生体重儿、新生儿死亡等风险均较不减胎显著降低，与普通双胎的风险相似[10]。三胎妊娠减胎为双胎后，孕期子痫前期发生率由30%降低为14%[11]。三胎减胎术也会造成11.1%的胎儿意外丢失[12]。通常在早孕期进行减胎术，中孕期减胎增加手术风险。该例为三绒毛膜三羊膜囊三胎，可考虑行减胎术，且我院具备熟练的减胎技术，但是该孕妇拒绝减胎。多胎妊娠发生胎儿染色体异常风险较单胎妊娠高，所有多胎妊娠均应进行胎儿染色体异常筛查。但目前缺乏三胎及以上胎儿染色体异常血清学筛查数据，故不应采用血清学筛查。目前也缺乏三胎及以上胎儿无创DNA筛查数据。三胎妊娠测量NT值的价值和单胎一样，有研究发现在6例三胎妊娠伴染色体异常的胎儿(3例21-三体综合征、1例18-三体综合征、1例45X、1例45X/46XX)中有5例合并NT值增厚，仅45X/46XX未出现NT值异常。所以认为仅使用孕妇年龄和NT值可用于筛查21-三体综合征和18-三体综合征[13]。28岁孕妇的三胎妊娠与35岁孕妇的单胎妊娠发生胎儿21-三体综合征的风险相似，因此对于三胎妊娠孕妇的胎儿染色体异常高风险年龄界限应是≥28岁[14]。若出现一个胎儿死亡或异常，应建议行产前诊断。若三胎妊娠孕妇强烈要求明确胎儿有无染色体异常，或有产前诊断指征，可行绒毛穿刺或羊水穿刺，但手术操作难度大。多胎妊娠因穿刺操作导致的胎儿丢失率约为1%～1.8%，较单胎略高，绒毛穿刺约有1%发生标本混淆。另外，该孕妇还合并HIV感染，在选择有创操作时还需要关注HIV母婴传播的问题。文献报道在应用ART后实现病毒抑制的患者中，绒毛穿刺和羊膜穿刺术可能不会增加HIV母婴传播的风险，但在未接受ART药物或未实现病毒抑制的患者中，羊膜穿刺术似乎增加了HIV的传播风险[15-19]。该孕妇及家属与我院产科、产前诊断中心医生进行了充分讨论，了解羊水穿刺的必要性和可能存在的风险，最后决定放弃羊水穿刺。

超声科：孕早期检查绒毛膜羊膜性较为准确，主要依据胎盘数量、分隔膜及其厚度、λ或T征，中孕期以后还可依据胎儿性别不一致进行绒毛膜性的判断。胎儿顶臀长在4.5～8.4 cm之间时核算孕龄相对准确，胎龄应依据最大胎儿的大小来确定，以避免孕中晚期漏诊胎儿生长受限。多胎妊娠发生胎儿结构异常的概率较单胎高，所有三胎妊娠都应该在孕中期进行详细的胎儿畸形超声筛查。建议在20～24+6周之间检查，尽量选择偏晚的孕周，应计划约45 min时间进行畸形扫描和30 min进行生长扫描。

新生儿科：HIV感染孕妇所分娩的新生儿应在出生后尽早(6 h 内)使用抗病毒药物，抗病毒治疗方案及剂量需根据暴露风险、体重等决定。本例孕妇已接受ART，依从性好，且达到长期病毒学抑制，新生儿属于普通暴露风险，新生儿出生体重<2 000 g，可给予4周齐多夫定 2 mg/kg bid或奈韦拉平2 mg /kg qd进行预防。提倡人工喂养，避免母乳喂养(母乳喂养不超过 6 个月)，杜绝混合喂养。出生后48 h内、6周以及3个月进行HIV核酸检测。出生后12个月和18个月进行HIV 抗体检测[7]。

产科：一旦确定三胎妊娠，应立即纳入高危妊娠管理，由多学科共同参与。

1.孕期产检：应在孕早期行超声检查确定胎儿个数、绒毛膜羊膜性和估计胎龄，该孕妇孕早期多次超声提示为三绒毛膜三羊膜囊三胎。三胎妊娠的产检频率主要由绒毛膜性及有无并发症决定。无并发症的三绒毛膜三羊膜囊三胎产检：行NT时、20周、24周、26周、28周、30周、32周、34周时进行产检+超声检查，在16周行产检无需超声。双绒毛膜三羊膜囊三胎或单绒毛膜三羊膜囊三胎产检：行NT时、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周时进行产检+超声检查。单羊膜囊三胎妊娠风险极大，由三级胎儿医学中心专家提供个体化管理，暂无推荐[20]。孕期需做好产前筛查、诊断，严密监测孕期并发症。该孕妇于孕30+1周并发了ICP，进行了对症治疗，增加了产检频次和对母儿的监护。

2.ICP：该孕妇孕晚期发生了ICP，该病在多胎妊娠中发生率高，三胎妊娠发病率高达43%[21]，病因尚未完全清楚，可能是遗传易感性、激素因素和环境因素共同作用的结果。该病常见症状是皮肤瘙痒，但该孕妇无典型症状，根据总胆汁酸≥10 μmol/L可诊断，因该病例为多胎妊娠，故诊断重度ICP。ICP的主要危害是胎死宫内、羊水粪染、早产，以及新生儿呼吸窘迫综合征风险增加。治疗方案多胎妊娠与单胎妊娠无异，最常用的降胆汁酸药物是熊去氧胆酸、S腺苷蛋氨酸。加强母儿监护是重点，争取改善妊娠结局。该病在分娩后症状迅速缓解，肝功能在分娩后4～6周恢复正常。但需注意的是后续妊娠复发风险高。

3.分娩时机：早产是多胎妊娠最常见的并发症，多胎妊娠发生早产的风险是单胎的6倍，多胎妊娠发生32周前分娩的风险是单胎的13倍[22]。据报道，三胎妊娠的平均分娩孕周是31.7周，平均新生儿出生体重为1 680 g[23]。63.1%的三胎妊娠在34周前分娩，98.3%在37周前分娩[24]。目前对于三胎妊娠的分娩时机没有明确的推荐，应综合绒毛膜性、妊娠合并症及并发症、母儿情况制定个体化的方案。2019年英国指南建议无并发症的三绒毛膜三羊膜囊和双绒毛膜三羊膜囊三胎应在35周终止妊娠，因为在孕35+6周后死胎风险增加[20]。

4.分娩方式：目前三胎妊娠的分娩方式也没有明确推荐，有研究提示位置最低的胎儿为头位时计划性阴道分娩和剖宫产的母儿结局无差异，但病例数较少，有待大样本研究证实。HIV感染对分娩方式的影响：HIV感染不是剖宫产的绝对指征，如果孕妇没有其他剖宫产指征，孕早、中期已经开始抗病毒治疗、规律服用药物、没有艾滋病临床症状，或孕晚期病毒载量<1 000拷贝/mL，或已经临产的孕产妇，不建议施行剖宫产，避免紧急剖宫产。当病毒载量>1 000 拷贝/mL或分娩时病毒载量未知时，建议在妊娠38周计划剖宫产，以尽量减少围生期HIV传播[7]。尽量避免人工破膜、宫内胎儿头皮监测、会阴侧切及助产等。该例孕妇在32+2周发生了胎膜早破，自然临产，充分沟通后孕妇选择了剖宫产。我们在标准防护下实施了剖宫产，并尽量减少新生儿接触母亲羊水、分泌物及血液的时间和机会。

5.产后出血的防治：三胎妊娠产后出血风险较大，产后需要严密观察产妇子宫收缩情况，积极防治产后出血。该病例术中子宫收缩差，予积极按摩子宫、促子宫收缩药物、子宫加压缝合术等多种手段处理后子宫收缩好转，产后出血共计800+mL，比一般病例出血多。

三胎妊娠合并HIV感染病例的管理非常复杂，尚缺乏统一的指南，本例通过多次多学科团队讨论协作最终母儿都得到了良好的结局。多学科团队讨论的模式，在特殊病例的诊治中值得推广。