系统性红斑狼疮相关心血管疾病的研究进展

郑宇尘 黄抒伟

1.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江中医药大学附属第一医院心血管内科，浙江杭州 310018

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多系统的慢性炎症性疾病。SLE 的自身抗体、免疫复合物通过损伤血管内皮细胞，影响脂蛋白代谢，使得内皮损伤与动脉粥样硬化的保护机制失去平衡，慢性自身免疫、炎症性疾病与过度心血管负担之间相互联系，最终导致动脉粥样硬化。随着SLE 相关心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）发生率的不断升高，相关研究越来越多。本文就SLE相关CVD 的流行病学、危险因素及治疗展开综述。

1 流行病学

SLE 被认为是CVD 的独立危险因素之一。SLE患者的动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭等的发生率与健康人群相比增加2倍。Yazdany等通过荟萃分析发现，SLE 患者心肌梗死的风险较普通人群高2～3 倍。Baragetti等对临床确诊的SLE 患者和健康人群随访5 年，通过观察患者颈动脉斑块的发生率间接预测SLE 相关CVD 的进展，研究发现SLE 患者颈动脉斑块的发生率高达32%，而健康人群颈动脉斑块的发生率仅为4%。Alpizar–Rodriguez等对15120 例SLE 患者进行的研究显示，SLE 患者的病情严重程度与CVD 的发生率成正比。虽然对SLE 治疗可降低患者因疾病活动导致的病死率，然而CVD 仍是SLE 患者的主要死亡原因，因此，应重视SLE 相关CVD 的预防和治疗。

2 危险因素及其发病机制

目前SLE 相关CVD 的确切机制尚不明确，但研究显示SLE 自身抗体、血管壁炎症、血脂异常、CVD传统危险因素、内皮细胞功能障碍及SLE 治疗方法都在一定程度上促进CVD 的发生。

2.1 内皮功能障碍

内皮功能障碍是CVD 的发病机制之一。最近发现SLE 患者的血清可通过白细胞介素–1 诱导血小板活化，导致内皮细胞活化和促炎介质合成，内皮细胞的损伤与修复发生紊乱，最终导致血管斑块形成。研究发现，初始发病的SLE 患者即使狼疮活动性较弱且没有传统CVD 危险因素，其内皮功能障碍的发生率仍较高。血流介导的血管扩张功能（flow–mediated dilatation，FMD）通过高频线性换能器在肱动脉使用高分辨率超声监测动脉内径的变化被广泛运用于内皮功能障碍的早期测量与评估，Mendoza–Pinto等通过荟萃分析发现，SLE 患者的FMD 较健康人群显著降低。因此，内皮功能障碍可促进SLE 患者相关CVD 的发生发展。

2.2 细胞因子

Ⅰ型干扰素是SLE 发病机制中的关键细胞因子，其对天然免疫和获得性免疫均有一定的调节作用，并介导内皮细胞凋亡及加速循环中血管生成细胞向非血管生成细胞的分化。血管损伤和修复之间的失衡可导致SLE 患者内皮功能障碍。Tydén等最近报道，即使是在疾病活动性较低的SLE 患者中，Ⅰ型干扰素的激活也可能会损害内皮功能，推测Ⅰ型干扰素通过损伤内皮细胞导致血小板活化，促进泡沫细胞形成，最终导致CVD 的发生发展，但机制尚不明确。近年来Casey等发现抑制干扰素介导的炎症反应能降低致动脉粥样硬化的标记物，但仍需进一步研究以证明抑制Ⅰ型干扰素途径能改善SLE患者的血管功能障碍和心血管风险。

2.3 免疫功能失调

中性粒细胞在动脉粥样硬化进展中的作用受到重视和研究。在心血管事件发生机制的研究中，认为中性粒细胞计数与CVD 的发生率、病死率直接相关。在自身免疫疾病中，中性粒细胞也扮演着相当重要的角色，其衍生的细胞因子和趋化因子参与调节SLE 的先天和获得性免疫反应。中性粒细胞网状结构形成后可刺激内皮细胞造成血管损伤，最终促进动脉粥样硬化和血管血栓形成。Carlucci等通过量化血管炎症、动脉功能、冠状动脉斑块负荷，发现SLE 患者的中性粒细胞亚型（低密度粒细胞）与体内血管功能、炎症和冠状动脉斑块形成有关。然而中性粒细胞促进SLE 相关CVD 发生的机制尚不完全明确，需要更多临床研究支持。

2.4 自身抗体和免疫复合物

SLE 的自身抗体和免疫复合物都可能促进SLE患者的血管损伤和动脉粥样硬化。20%～30%的SLE患者存在抗磷脂抗体，包括狼疮抗凝物、抗β2 糖蛋白抗体、抗心磷脂抗体。其中抗β2 糖蛋白抗体与抗氧化型低密度脂蛋白可结合成免疫复合物，促进泡沫细胞的形成及促炎症因子和趋化因子的表达。研究发现，在兔和人的动脉粥样硬化病变中存在IgG抗氧化型低密度脂蛋白免疫复合物，而在SLE 人群中，IgG 抗氧化型低密度脂蛋白抗体也显著升高。该抗体能促进白细胞介素–1 的分泌，从而促进炎症和动脉粥样硬化的发展。

2.5 传统危险因素

吸烟、血脂异常、胰岛素抵抗、高血压、肥胖等传统危险因素已被研究证实与SLE 患者发生CVD的发病机制有关。吸烟、血脂异常、胰岛素抵抗、高血压、肥胖的SLE 患者的CVD 发生率较普通人群明显升高。因此，在SLE 患者疾病早期即应评估CVD 的传统危险因素并进行干预，可有效降低SLE 相关CVD 的发生率。

3 SLE 相关CVD 的治疗研究进展

3.1 糖皮质激素

糖皮质激素运用于由免疫介导的炎症性疾病，能降低疾病活动性和抑制炎症反应。在冠心病中，糖皮质激素可直接或间接导致代谢综合征、激素效应而增加CVD 风险，但糖皮质激素的抗炎和免疫抑制作用又能缓解慢性炎症导致的动脉粥样硬化和血管损伤。Pujades–Rodriguez等的一项纵向研究纳入了3951 例SLE 患者，研究结果显示即使在较低剂量（<5mg）的情况下，与糖皮质激素剂量摄入相关的CVD 风险也会增加。因此，及时、定期监测心血管风险和对使用糖皮质激素患者进行一级预防有着重要临床意义。通过随访发现，在改善危险因素的情况下，使用最小剂量的糖皮质激素并缩短疗程有利于在治疗SLE 的基础上降低心血管风险。

3.2 免疫抑制剂

免疫抑制剂普遍运用于SLE 患者中，因此研究免疫抑制剂对SLE 患者的心血管风险很有必要。虽然有临床和动物实验研究认为环磷酰胺、环孢素、羟氯喹、麦考酚酸酯可降低高脂血症、糖尿病、血栓形成的发生率，对CVD 有一定的保护作用，但Choi等比较了分别使用麦考酚酸酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤6 个月和12 个月的SLE 患者的CVD 风险，结果显示麦考酚酸酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤疗程为6个月的SLE患者的CVD 发生率比较差异无统计学意义，而使用麦考酚酸酯12 个月可有效降低CVD 的发生率。据报道，长期使用羟氯喹联合小剂量阿司匹林对SLE 患者的CVD 一级预防有一定疗效。羟氯喹联合糖皮质激素治疗SLE 可降低使用糖皮质激素导致的CVD 发生率。随着免疫抑制剂的普遍应用，其在预防和治疗SLE 相关CVD 中仍需进一步研究。

3.3 其他生物制剂

动物实验研究发现，Janus 激酶抑制剂可阻断与SLE 发病机制有关的多种细胞因子下游的信号传导，抑制炎症反应，改善SLE 小鼠的血管功能。然而有研究发现，托法替布能导致胆固醇升高，因此Janus 激酶抑制剂能否预防CVD 的发生仍存在争议。贝利尤单抗是首个被批准的通过抑制B 淋巴细胞刺激蛋白发挥作用的生物制剂，临床上用于治疗轻中度SLE患者，研究认为贝利尤单抗能抑制B 淋巴细胞增殖分化，诱导反应性B 淋巴细胞凋亡，减少SLE 自身抗体的产生，在一定程度上抑制炎症和动脉粥样硬化的发展，降低心血管风险。

3.4 他汀类药物

关于他汀类药物能否预防SLE 相关CVD 的研究目前存在争议。最近的一项研究表明，他汀类药物能有效降低伴有高脂血症SLE 患者的病死率和CVD 发生率。Allison等通过对比服用安慰剂和他汀药物的SLE 患者的CVD 发生率，认为他汀类药物在控制CVD 方面几乎没有作用。但鉴于他汀类药物在治疗血脂异常方面的疗效，可将其作为联合治疗的候选药物。

4 展望

综上所述，CVD 传统危险因素、SLE 疾病相关因素均可促进SLE 患者的CVD 发生发展，严重影响患者的生活质量，降低患者的生存率。目前，免疫抑制剂和生物制剂对SLE 患者发生心血管事件的影响仍存在争议，但可明确的是，积极控制SLE 活动度并治疗其他基础疾病，定期监测心血管风险因素，进行早期预防和治疗对SLE 患者有着重要意义。虽然对SLE 相关CVD 的发病机制已经取得一定进展，但仍需要进一步深入研究，为靶向治疗提供更多的分子基础，以期获得更多临床预防和治疗的手段，最终改善SLE 患者的心血管预后。