乳酸脱氢酶/淋巴细胞绝对值对弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的影响*

施学兵，汪嘉佳

(安徽省铜陵市人民医院：1.肿瘤内科；2.血液科 244000)

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)占整个非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的30%～40%，是一种最常见的NHL[1]。作为一种高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，DLBCL无论是肿瘤生物学特征、临床表现、治疗反应还是预后，都具有明显的差异，约1/3的DLBCL患者初始难治或经一线方案化疗后复发[2]。DLBCL预后因素不仅有利于判断患者的临床预后，还有助于对患者进行危险度分组，从而对不同组别患者进行相应的临床干预。

用于判断DLBCL患者预后的指标主要包括国际预后指数(international prognostic index，IPI)、基因表达谱 (gene expression profiling，GEP)、基因突变分析、基于免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)相关检测及正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography，PET)分析等[3-4]。目前，随着淋巴瘤治疗方法的不断进步，单独的IPI临床价值有限，其他预后指标在临床上又难以普及。近年来，诸多研究表明乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)和淋巴细胞绝对值(absolute lymphocyte count，ALC)对DLBCL患者预后具有重要意义[5-9]。本研究旨在探讨LDH/ALC比值(LDH to ALC ratio，LAR)在DLBCL患者预后中的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过回顾性分析，选取本院2014年5月7日至2021年5月26日确诊的DLBCL患者50例，男28例，女22例；年龄26～85岁，中位年龄68岁；Ki-67 10%～90%，中位Ki-67 75%；根据Ann Arbor分期系统，Ⅰ期2例，Ⅱ期9例，Ⅲ期9例，Ⅳ期30例；结外侵犯部位数0～1个30例，>1个20例；IPI 0～3分26例，4或5分24例；血清LDH水平 116～1 785 U/L，中位LDH水平231 U/L；ALC(0.30～9.72)×109/L，中位ALC 1.23×109/L。所有患者均根据2008年世界卫生组织(WHO)淋巴系统恶性肿瘤分类标准确诊为DLBCL，且均有完整的临床治疗与随访资料。所有患者均已接受至少4个周期R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星/表柔比星、长春碱类和泼尼松)或CHOP(环磷酰胺、多柔比星/表柔比星、长春碱类和泼尼松)方案全身化疗。本研究遵循的程序获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1数据收集

通过电子病历系统查找并收集DLBCL患者首次化疗前1周内的静脉血LDH水平及ALC。ALC从血常规结果获得，血常规通过五分类血细胞计数仪以流式细胞技术法检测；LDH检测采用乳酸法。根据公式得出外周血LAR(LAR = LDH绝对值/ALC绝对值)。

1.2.2观察指标及随访

本研究观察指标为无进展生存率(progression free survival rate，PFS)，研究终点为DLBCL患者经影像学或病理学确诊病情进展或患者死亡。通过电话结合住院病历资料对所有患者进行随访，随访时间3.1～77.0个月，中位随访时间12.3个月，共有23例出现肿瘤进展或死亡，27例无进展生存。

1.3 统计学处理

应用SPSS26.0软件进行统计分析，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，兼顾灵敏度和特异度，以约登指数最大切点为临界点，确定LAR临界值；计数资料以例数或百分比表示，利用χ2检验分析LAR与各临床病理参数的关系。应用Kaplan-Meier生存曲线描述LAR与DLBCL患者PFS的关系；采用COX回归分析研究各危险因素对DLBCL患者PFS的影响。检验水准α= 0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 LAR判断DLBCL患者PFS临界值的确定

LAR范围32.92～4 958.33，中位LAR 193.45。ROC曲线显示，LAR的最佳临界值为244.95，灵敏度为73.9%，特异度为81.5 %，ROC曲线下面积(AUC)为0.778[95%CI(0.641，0.914),P=0.001]，见图1。50例DLBCL患者中，高LAR组(LAR≥244.95)22例，低LAR组(LAR<244.95)28例。

2.2 LAR与各临床病理参数的关系

在DLBCL患者中，LAR与年龄、性别、Ki-67及结外侵犯部位数无明显相关性(P>0.05)，与IPI和Ann Arbor分期相关(P<0.05)。IPI≥4的患者高LAR百分比明显高于IPI<4的患者(79.2%vs.11.5%，P<0.001)。 Ann Arbor分期为Ⅳ期的患者高LAR百分比明显高于分期Ⅰ～Ⅲ期的患者(56.7%vs.25.0%，P=0.027)，见表1。

图1 LAR判断DLBCL患者PFS的ROC曲线

表1 LAR与各临床病理参数的关系

2.3 生存分析

2.3.1Kaplan-Meier分析

Kaplan-Meier生存分析表明，高LAR组和低LAR组患者2年累积PFS分别为15.8%和66.7%，差异有统计学意义(P<0.001)，见图2。

2.3.2COX回归分析

COX单因素分析提示，高Ki-67、高IPI、高LAR及Ann Arbor分期晚的DLBCL患者发生肿瘤进展或死亡的风险明显增加，高Ki-67、高IPI、高LAR及Ann Arbor分期晚是影响DLBCL患者PFS的危险因素，见表2。将上述4个变量一起纳入COX多因素分析模型中，结果显示：LAR是影响DLBCL患者PFS的独立因素，见表3。

图2 LAR与DLBCL患者PFS的关系

2.4 LAR联合IPI对DLBCL患者PFS的预测能力

采用ROC曲线下面积(AUC)衡量IPI、LAR联合IPI两种模型对DLBCL患者PFS的预测能力，结果显示：IPI判断DLBCL患者PFS的AUC为0.698[95%CI(0.552，0.844)，P=0.017]，灵敏度为65.2%，特异度为66.7%；LAR联合IPI判断DLBCL患者PFS的AUC为0.754[95%CI(0.615，0.893)，P=0.002]，灵敏度为78.3%，特异度为66.7%,见图3。

表2 50例DLBCL患者COX比例风险回归单因素分析

表3 50例DLBCL患者COX比例风险回归多因素分析

图3 IPI及其联合LAR判断DLBCL患者PFS的ROC曲线

3 讨 论

DLBCL是一种高度侵袭性NHL，利用预后因素对其进行危险度分组有助于疾病的分层治疗。既往，IPI一直作为判断侵袭性NHL的重要预后因素，但是随着利妥昔单抗联合化疗的应用，不同危险组DLBCL患者的生存率均明显提高，IPI的预测能力逐渐下降[10]。DLBCL的其他预后参数如GEP、基因突变分析、PET-CT等，因价格及技术原因，临床上都难以广泛应用。因此，进一步寻找经济实用且可靠性较强的DLBCL预后指标很有必要。

CHUNG等[11]对46例DLBCL进行回顾性研究，COX单因素分析发现血清LDH升高患者发生死亡的风险是LDH正常患者的3.20倍(P=0.031)，进一步多因素分析表明LDH是影响DLBCL患者总生存率(overall survival，OS)的独立因素。GENG等[12]进行的一项回顾性研究总计纳入113例DLBCL患者，结果发现高LDH水平与高D-二聚体水平相关，COX单因素及多因素分析均表明LDH水平升高与DLBCL患者的OS降低密切相关。近期RABINOVICH等[13]研究亦发现，LDH升高时DLBCL患者的OS明显降低，进一步分析表明LDH是患者OS的独立影响因素。DEHGHANI等[14]研究表明，调节性T淋巴细胞与DLBCL患者预后密切相关，较高的外周血调节性T淋巴细胞计数预示着患者获得更好的化疗反应率及更低的疾病复发率。HOU等[15]研究发现，与健康对照人群相比，新诊断为DLBCL的患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞及自然杀伤细胞(NK细胞)计数均明显降低；与IPI 0～2分DLBCL患者相比，IPI 3～5分患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞及NK细胞计数均有下降的趋势。SHIN等[9]研究表明，确诊时ALC减少与DLBCL分期晚、IPI高密切相关。以上表明，高LDH和低ALC是影响DLBCL患者预后的两个重要危险因素。

国外学者KEANE等[16]将LDH、ALC两个指标组合起来，分析LAR对DLBCL患者预后的影响。该研究总计纳入210例DLBCL患者，所有患者均接受R-CHOP方案化疗，结果发现高LAR组患者与低LAR组患者相比，5年PFS和OS分别下降了33.0%和30.0%，差异有统计学意义(P<0.05)[16]。本研究发现，高LAR组DLBCL患者的2年PFS明显低于低LAR组患者，差异有统计学意义(P<0.001)，这与上述研究结果一致。进一步COX生存分析表明，高LAR组DLBCL患者发生肿瘤进展或死亡的风险是低LAR组患者的4.840倍(P=0.001)；多因素分析提示，高LAR是影响DLBCL患者PFS的独立危险因素。进一步分析表明，LAR联合IPI预测DLBCL患者PFS的效能优于仅IPI。

综上所述，LAR对DLBCL患者预后具有重要影响。LAR增高时，DLBCL患者PFS明显下降，LAR是判断DLBCL患者PFS的独立预测因子，可作为IPI判断患者预后一个很好的补充。此外，外周血LDH及ALC在临床上容易获得且成本低廉，利用LAR联合IPI判断DLBCL患者的PFS在临床上值得推广。