终末期肾病患者脑白质改变与认知功能的相关性研究

刘雅睿，齐向明，方 杰，邹 帆，缪莹莹，王海宝

终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)是指慢性肾脏疾病的终末阶段，该阶段患者的肾小球滤过率低于15 ml/(min·1.73 m2)，并常伴随认知功能障碍，但其具体机制不明。有研究[1]表明，经弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)神经影像学技术检测，并使用基于纤维束追踪的空间统计方法(tract-based spatial statistics, TBSS)分析方法，发现ESRD患者的脑白质结构完整性广泛受损，这可能与其认知功能受损有关。跨物种纤维束成像(XTRACT)是一个具有标准化的纤维束成像协议库的白质提取工具，可以自动提取脑白质，并降低因个体差异性导致的误差[2]。该研究通过检测ESRD患者肌酐、尿素氮指标水平与认知功能，采用TBSS分析方法及XTRACT观测患者的脑白质结构改变，以此探究ESRD患者认知功能受损的潜在机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象收集从2019年12月至2021年8月在安徽医科大学第一附属医院肾脏内科住院的ESRD患者，共纳入64例(男24例，女40例),患病时长7～369个月，其中已透析患者48例，未透析患者16例。纳入标准：① 均为右利手；② 年龄20～60岁；③ 符合美国肾脏基金会慢性肾病5期标准；排除标准：① 急性肾衰及肾脏移植患者；② 既往颅脑明显器质性病变及神经精神心理疾病；③ 重大躯体疾病及物质依赖史；④ MRI检查禁忌证。同期招募相匹配47例健康对照者(男24例，女23例)。所有实验被试者均自愿参与研究，并签署实验知情同意书。本实验已获生物学伦理委员会批准(伦理编号：20190474)。

1.2 量表行为学测试所有被试者认知功能采用简易智力状况检查(mini mental state examination, MMSE)、连线实验(trail making test, TMT)-A、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)等进行检测。测试时保持环境安静，并向被试者解释研究目的及意义，填写完毕后检查并当场回收。

1.3 血液生化指标采集所有患者的肌酐、尿素氮等指标在接受MRI检查前24 h内完成采集。

1.4 仪器参数与方法使用Philips Ingenia 3.0T磁共振机器采集DTI及3D-T1WI数据。DTI 扫描参数:TR 9 916 ms，TE 86 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩阵128×128，层厚2 mm，层距0 mm；b值取0、1 000 s/mm2，扩散敏感梯度方向64个，层数80。3D-T1WI扫描参数:TE 3.0 ms，TR 6.6 ms，视野256 mm×256 mm，FA 9°，矩阵256×256，层厚1 mm (无层间距)，层数221，时间6 min 12 s。并对全脑进行常规T1WI和T2WI扫描。

1.5 DTI数据处理及分析利用Mricron软件将原始DTI数据由dicom格式转换成nifit格式，再应用脑功能磁共振成像数据软件库(FSL)对弥散图像进行预处理：① 使用脑功能磁共振成像(FMRIB)对扩散数据涡流校正；② 对b0图像剥脑；③ 拟合扩散张量，并计算各向异性分数(FA)、平均弥散系数(MD)轴向扩散系数(AD)和径向扩散系数(RD)。然后进入TBSS分析步骤：运行非线性配准，将被试者的FA图像与蒙特利尔神经研究所(MNI)的152模板(1 mm×1 mm×1 mm)配准。建立平均FA图像，阈值取0.2生成平均FA骨架图，非FA图像(即MD、AD、RD)获取非FA骨架图。最后基于人类连接组计划(HCP)和英国生物库的脑白质端点图谱，使用XTRACT软件进行白质纤维束自动牵引成像，将每个被试者的FA、MD、AD、RD图像自动提取出42条白质纤维束，并计算每个脑区的各项扩散参数值。

1.6 统计学处理采用SPSS 25.0对两组被试者的年龄、量表及生化指标进行分析比较，若满足正态分布，采用两独立样本t检验，若不满足则采用秩和检验，并以均数±标准误(mean±SE)表示，两组间的性别差异采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。将ESRD患者组42条脑白质纤维束的平均FA、MD、AD及RD值分别与患者的量表评分及生化指标进行Pearson相关分析。

2 结果

2.1 两组一般临床资料及认知量表结果ESRD组与健康对照组的性别、年龄及教育年限差异均无统计学意义(P>0.05)。与健康对照组相比，ESRD组的MMSE、MoCA量表评分降低(P<0.01)，TMT-A评分增高(P<0.05)。患者肌酐的平均水平为(826.05±47.71)μmol/L，高于正常成年人参考范围57.00～97.00 μmol/L，患者尿素的平均水平为(18.09±0.69)mmol/L，高于正常成年人参考范围3.10～8.00 mmol/L。见表1。

2.2 两组受试者脑白质纤维束比较图1显示：ESRD组的FA值降低，而MD、AD、RD值增高，主要表现在弓状束、听辐射、丘脑前辐射、扣带回背侧、右侧扣带回膝部、扣带回颞侧、皮质脊髓束、额斜束、大钳、下额枕束、下纵束、小脑中脚、中纵束、视辐射、左侧上纵束Ⅱ、上纵束Ⅲ、丘脑上辐射、钩束、左侧垂直枕束等脑区的白质纤维束。

图1 ESRD组与健康对照组脑白质显著差异脑区绿色：所有受试者的平均白质骨架；红色、蓝色：与对照组相比，ESRD患者FA减少及MD、AD和RD值增加的区域

2.3 DTI与认知量表及临床生化指标的相关性分析Pearson相关分析显示，ESRD患者的右侧丘脑前辐射、扣带束、视辐射及听辐射等白质束的FA值与肌酐、尿素水平呈负相关，与MoCA评分呈正相关，其MD、RD值与尿素水平呈正相关。视辐射、听辐射及左扣带束颞部的FA值与TMT-A评分呈负相关。下额枕束、左侧中纵束的FA值与肌酐水平呈负相关，右侧下额枕束的RD值与肌酐水平呈正相关，与MoCA评分呈负相关。弓状束的FA值与MoCA 评分呈正相关，左侧弓状束的MD、RD值与肌酐水平呈负相关，与MMSE、MoCA评分呈负相关。右上纵束的FA值与尿素水平呈负相关，与MoCA评分呈正相关，MD、RD值与尿素水平呈正相关。右侧皮质脊髓束的FA值与MoCA评分呈正相关，其MD、AD和RD值与尿素水平呈正相关。垂直枕束的FA值与肌酐水平呈负相关，RD值与肌酐水平呈正相关，左侧垂直枕束的MD、AD、RD值与尿素水平呈正相关。大钳的FA值与肌酐呈负相关，其RD值与肌酐及尿素呈正相关。左侧穹隆的MD、RD值与肌酐及尿素呈正相关。右侧额斜束的FA值与MoCA评分呈正相关，其MD、AD、RD值与尿素水平呈正相关。见表2、图2。

图2 ESRD组左扣带束颞侧FA值与生化指标及量表评分相关分析散点图A：左扣带束颞侧FA值与尿素水平成负相关；B：左扣带束颞侧FA值与肌酐水平成负相关；C：左扣带束颞侧FA值与MoCA评分成正相关；D：左扣带束颞侧FA值与TMT-A评分成负相关

表2 ESRD组不同脑区白质纤维束与生化指标、量表评分间的相关性(r值)

3 讨论

3.1 ESRD患者脑白质及认知改变本研究采用TBSS分析方法及XTRACT技术将ESRD患者及健康对照组的DTI参数进行分析比较，探究ESRD患者的脑白质变化。结果显示，与健康对照组相比，ESRD患者的FA值降低，MD、AD、RD值升高，这表明患者的脑白质微观结构广泛受损，这提示髓鞘的完整性遭到破坏，这一变化可能与ESRD患者大脑血管内皮损伤造成轴突脱髓鞘现象有关[3]。同时，ESRD组的MMSE、MoCA认知量表得分降低，TMT-A量表评分升高，这表明患者认知功能减退。丘脑辐射、扣带束、弓状束等白质束的各项扩散参数与肌酐、尿素氮水平及认知量表评分之间存在相关性，这提示肌酐及尿素氮可能导致脑白质受损，且脑白质损害可能联系着认知功能减退。既往研究[4]显示，肾损伤小鼠由于缺氧、小血管损害及脑水肿等因素，导致血脑屏障通透性增加，这可能使肌酐、尿素等毒性物质进入脑组织，从而造成认知减退。本研究也支持这一观点，ESRD患者体内肌酐、尿素等毒性物质的堆积，会导致患者脑白质纤维束损伤，进而表现出认知功能障碍。

3.2 联络纤维与ESRD患者认知功能损伤的相关性本研究显示，ESRD患者上纵束、弓状束、扣带束、钩束、下额枕束及额斜束等联络纤维FA值与MoCA评分呈正相关，左扣带束颞部FA值与TMT-A评分呈负相关，左侧弓状束MD、RD值与MMSE评分呈负相关。上纵束在注意力、视觉空间处理及工作记忆中发挥作用，并且上纵束和下纵束的完整性受损与语言理解障碍有关[1,5]。弓状束受损会引起阅读障碍[6]。扣带束在记忆力、注意力及执行功能中发挥作用。有研究[7]表明，扣带束受损会导致学习和记忆能力下降，这可能是认知障碍的早期预测指标。下额枕束受损与复杂认知功能的下降有关，如情景记忆、社会认知、注意力及任务处理等[8]。额斜束与语义理解息息相关[9]。垂直枕束损伤与阅读障碍有关[10]。这表明上述联络纤维的结构损伤可能联系着ESRD患者的阅读障碍、记忆力和注意力下降、执行功能受损等。

3.3 连合纤维与ESRD患者认知功能损伤的相关性在本研究中，患者的肌酐水平与大钳FA值呈负相关，与穹隆MD及RD值呈正相关。大钳在信息处理及执行功能中发挥作用[11]。穹窿参与记忆处理过程[12]。这表明ESRD患者肌酐水平增高可能导致穹隆及大钳结构受损，进而导致患者处理速度下降及执行功能、记忆力受损。

3.4 投射纤维与ESRD患者认知功能损伤的相关性本研究结果显示，右侧丘脑前辐射、皮质脊髓束等投射纤维FA值与MoCA评分呈正相关，视辐射及听辐射FA值与肌酐水平及TMT-A评分呈负相关。丘脑前辐射受损可能与认知功能降低有关，尤其在执行力和视觉空间方面[1]。右侧丘脑前辐射FA值与执行功能相关[11]。视辐射损伤可能引起视觉障碍[13]。听辐射与语音处理及听觉功能息息相关[14]。皮质脊髓束对调节上行信息极为重要，其损害可能导致处理速度下降[15]。因此，上述投射纤维损伤可能共同导致了ESRD患者的执行功能受损、处理速度下降及视、听觉的感知功能障碍。

综上所述，本研究表明，ESRD患者脑白质纤维束的微观结构存在广泛受损，与肌酐、尿素氮等生化物质显著相关，并提示ESRD患者脑白质的广泛受损涉及多种认知功能障碍的神经机制。本研究为进一步理解ESRD脑病患者神经机制及临床诊断和干预提供神经影像学依据。