替雷利珠单抗联合诱导化疗序贯同步放化疗在局部晚期鼻咽癌患者中的临床效果*

郭立仪 周园 叶振君 邹艳菲

鼻咽癌具有明显的地理分布特征，好发于东南亚及北非地区，而我国鼻咽癌好发于广西、广东等省份[1]。由于鼻咽癌发病早期症状缺乏典型性，多数患者确诊时已经是中晚期，增加临床治疗难度[2]。局部晚期鼻咽癌患者经诱导化疗及同步放化疗后，多数患者可获得良好效果，但是如何降低肿瘤复发率、远处转移率仍是当前研究的热点[3]。近年来，程序性死亡受体1/程序性死亡因子配体1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，为局部晚期鼻咽癌患者治疗提供新的方法[4]。2020 年中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤指南中，复发/转移性鼻咽癌Ⅲ级专家推荐使用帕博丽珠单抗、卡瑞丽珠单抗、纳武利尤单抗等[5]。而替雷利珠单抗属于是一种靶向PD-1 的高亲和力、高特异性的人源化IgG4 型单克隆抗体，经特殊设计的替雷利珠单抗能减少与巨噬细胞表面的Fcγ 受体结合，减少巨噬细胞对免疫细胞的消耗，避免可能存在的免疫治疗耐受问题[6-7]。因此，本研究以局部晚期鼻咽癌患者为对象，探讨替雷利珠单抗联合诱导化疗序贯同步放化疗在局部晚期鼻咽癌患者中的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年12 月-2020 年9 月惠州市第六人民医院肿瘤血液科收治的局部晚期鼻咽癌患者60 例为对象。纳入标准：（1）符合文献[8]局部晚期鼻咽癌诊断标准，均经病理检查确诊，患者为非角化型未分化型局部晚期鼻咽癌；（2）均具有明确的原发病灶或存在区域淋巴结症状、体征，无远处转移；（3）肿瘤临床分期为Ⅲ、Ⅳa 期，预计生存期＞12 个月。排除标准：（1）合并其他部位恶性肿瘤或其他严重器质性病变；（2）血液系统疾病、严重肝肾功能异常或伴有自身免疫系统疾病；（3）中途退出本次研究、无法配合治疗或存在药物过敏史、禁忌证。采用随机数字表法分为两组。每组30 例。本研究获得医院伦理委员会批准，患者签署同意书。

1.2 方法 对照组：采用鼻咽癌诱导化疗序贯同步放化疗。（1）TPF 诱导化疗。多西他赛注射液（生产厂家：湘北威尔曼制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20093967，规 格：2 mL∶80 mg）60 mg/m2，静脉滴注，第1 天；注射用顺铂（生产厂家：锦州九泰药业有限责任公司，批准文号：国药准字H21020212，规格：20 mg）20 mg/m2，第1～3 天；氟尿嘧啶注射液（生产厂家：宁波大红鹰药业股份有限公司，批准文号：国药准字H33022622，规格：10 mL∶0.25 g）600 mg/m2，持续泵入120 h，3 周为1 个周期，连续治疗2 个周期[9]。（2）同步放化疗。诱导化疗完毕后，使用调强适形放疗，治疗时取仰卧位姿势，采用热塑头颈肩膜完成头颈部固定，鼻炎原发灶73.92 Gy/2.24 Gy/33 f，转移性淋巴结69.96 Gy/2.12 Gy/33 Gy/1.82 Gy/28 f，6～7 周完成放疗。同时第1～3 天给予顺铂30 mg/m2，每周3 次，对于难以耐受患者，以洛铂[生产厂家：海南长安国际制药有限公司，批准文号：国药准字H20050308，规格：50 mg（以无水物计）]30 mg/m2代替，第1～3 天，每周3 次[10]。试验组：采用替雷利珠单抗联合鼻咽癌诱导化疗序贯同步放化疗。患者化疗当天取替雷利珠单抗注射液[生产厂家：勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司，批准文号：国药准字S20190045，规格：10 mL∶100 mg]200 mg 混合100 mL浓度为0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注，保证静脉滴注时间＞60 min，均在每周期化疗第1 天使用，诱导化疗与同期放化疗方法与对照组相同。治疗3 个月后评估患者效果，并对患者进行12 个月随访（随访方式以门诊随访为主）。

1.3 观察指标及评价标准 （1）近期疗效。两组治疗3 个月后根据WHO 实体瘤疗效评价标准从完全缓解（CR，病灶消失，维持＞4 周）、部分缓解（PR，病灶体积缩小≥30%，维持＞4 周）、稳定（SD，病灶体积缩小＜30%或增大＜20%）及进展（PD，病灶体积增大≥20%或出现新发病灶）评估患者效果[11]。治疗有效（RR）=CR+PR；治疗控制（DCR）=CR+PR+SD[12]。（2）毒副反应发生率。两组治疗3 个月后按照文献[13]国立癌症研究所的常规毒性判断标准2.0（NCI-CTC2.0）标准和美国放射肿瘤协作组（RTOG）标准记录患者骨髓抑制、皮肤损伤、消化道反应、口腔黏膜炎及肝功能异常发生率[14]。（3）复发、转移及生存情况。两组疗程后均完成12 个月随访，记录患者随访6、12 个月复发率（对于治疗控制的患者从治疗到随访截止时间复发病例数）；统计患者随访期间转移率、无病生存率[两组疗程后完成12 个月门诊随访，统计随访期间CR 患者无病生存率（无病存活的比例）]及总生存率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0 软件处理，计数资料行χ2检验，采用率（%）表示，计量资料行t 检验，采用（）表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组30 例，男21 例，女9 例，年龄36～61 岁，平均（45.29±5.71）岁；体重指数（BMI）19～32 kg/m2，平均（24.31±4.69）kg/m2；临床分期：Ⅲ期23 例，Ⅳa 期7 例；试验组30 例，男19 例，女11 例，年龄35～62 岁，平均（45.53±5.76）岁；BMI 18～31 kg/m2，平均（24.40±4.73）kg/m2；临床分期：Ⅲ期22 例，Ⅳa 期8 例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组近期疗效比较 试验组治疗3 个月RR率 为56.67%，DCR 率 为80.00%，高于对照组的30.00%、50.00%（χ2=4.343、5.934，P=0.037、0.015），见表1。

表1 两组近期疗效比较[例（%）]

2.3 两组毒副反应比较 两组治疗3 个月后，骨髓抑制、皮肤损伤、消化道反应、口腔黏膜炎及肝功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组毒副反应比较[例（%）]

2.4 两组复发、转移及生存情况比较 两组疗程后均完成12 个月随访，两组随访6 个月复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组随访12 个月复发率、转移率均低于对照组（P＜0.05），无病生存率和总生存率均高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组复发、转移及生存情况比较（%）

3 讨论

鼻咽癌大部分属于低分化或未分化鳞状细胞癌，其恶性程度相对较高，容易出现远处转移，常规方法以化疗为主，借助化疗能杀死肿瘤细胞，延长患者寿命，患者能获得良好的效果，但是失败率亦相对较高[15-16]。对于局部晚期鼻咽癌患者通过诱导化疗联合放化疗，能在短时间内减轻局部肿瘤负荷，缩小后续放疗靶区，更好地保护正常器官，可早期消除微小转移灶，有助于降低远处转移率，提高局部晚期鼻咽癌患者生存率，多数患者可从中获益[17]。2019 年在局部晚期鼻咽癌治疗领域新成就：诱导化疗加同期放化疗，既可以减轻放疗毒副反应，亦可显著提高患者5 年生存率，且该治疗方案临床上已经形成共识[18]。

免疫检查抑制剂（PD-1/PD-L1）在晚期头颈部鳞癌与复发转移鼻咽癌或晚期转移性鼻咽癌患者中能获得良好的效果，且国内多个临床实验在探索研究鼻咽癌治疗中PD-1/PD-L1 抑制剂治疗与其他治疗方案的效果[19]。本研究中，试验组治疗3 个月RR 率为56.67%，DCR 率为80.00%，高于对照组的30.00%、50.00%（P＜0.05）；两组治疗期间骨髓抑制、皮肤损伤、消化道反应、口腔黏膜炎及肝功能异常发生率差异无统计学意义（P＞0.05），从本研究结果看出，替雷利珠单抗联合诱导化疗序贯同步放化疗用于局部晚期鼻咽癌患者中，能获得较高的有效率，未增加毒副反应发生率，利于患者恢复。替雷利珠单抗属于一种靶向PD-1 的高亲和力、高特异性的人源化IgG4 型单克隆抗体，最早于2019 年在我国上市，药物在研发过程中，替雷利珠单抗Fc段经过基因工程改造，能最大限度减少与巨噬细胞的Fc 受体结合，最大程度保留效应性T 细胞数量及功能，具有更强的抗肿瘤活性。同时，替雷利珠单抗抗体结合片段（Tab 段）能特异性结合PD-1，药物具有更高的亲和力，多数患者可从中受益。张鹏等[20]研究发现，无论PD-L1 治疗的表达状态如何，在鼻咽癌中均观察肿瘤缓解，PD-1/PD-L1治疗的鼻咽癌患者ORR 与DCR 分别为50.0%、80.0%，与本研究结果相符。同时，替雷利珠单抗联合诱导化疗序贯同步放化疗时，能发挥不同治疗方案、药物优势，能延长患者寿命，降低远期复发率。本研究中，两组随访6 个月复发率差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组随访12 个月复发率、转移率均低于对照组（P＜0.05），无病生存率和总生存率均高于对照组（P＜0.05），从本研究结果看出，替雷利珠单抗联合诱导化疗序贯同步放化疗能降低局部晚期鼻咽癌患者复发率、转移率，可获得良好的远期预后。

综上所述，替雷利珠单抗联合诱导化疗序贯同步放化疗用于局部晚期鼻咽癌患者中，能获得较高的近期疗效，未增加毒副反应发生率，能降低复发率、转移率，有助于提高患者生存率，值得推广应用。