成都市某医院结核重症监护室TB/HIV感染患者死亡相关因素分析

程耀 陈洪德 吴桂辉 赖敏 罗海霞 李玉科

结核病(Tuberculosis,TB)是全球范围内导致死亡的重要原因之一，也是传染病致死的最主要原因。2020年全球约128万人死于结核病，其中21.4万人死于TB/HIV感染,我国结核病发病人数居高负担国家第二位，新发病人约84万，其中TB/HIV感染病例约占1.43%[1]。早期TB/HIV感染患者缺乏特异性的临床特征，导致诊断及治疗被延迟[2]，致使约有1%～3%的患者需要入住重症监护室，1.5%的患者需要进行机械通气[3]。本研究对2017年1月至2020年12月成都市公共卫生临床医疗中心结核重症监护室收治的142例TB/HIV感染的患者回顾性分析，探讨结核重症监护室TB/HIV感染患者临床特征及死亡相关因素，以提高重症监护室诊治TB/HIV感染患者的水平。

资料与方法

一、一般资料

1 研究对象的选择

经成都市公共卫生临床医疗中心伦理委员会批准(批件号：PJ-K2019-027-01)，对2017年1月至2020年12月我院结核重症监护室收治的TB/HIV感染的患者进行回顾性分析。

2 诊断、纳入及排除标准

(1)HIV感染诊断标准[4]：根据《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》诊断标准包括：①HIV抗体筛查试验阳性和HIV补充试验阳性(抗体补充试验阳性或核酸定性检测阳性或核酸定量大于5000拷贝/mL)；② HIV分离试验阳性；(2)结核病诊断标准及分类[5-6]：根据《肺结核诊断WS 288—2017》及《结核病分类WS 196—2017》诊断包括：以病原学结果结合结核患者流行病学史、临床表现、影像学检查和相关辅助检查进行综合分析及鉴别诊断；(3)结核重症监护室收治标准[7]：根据《结核病重症加强治疗病房建设与管理专家共识(2018)》收治标准包括：出现1个及以上器官功能衰竭、血流动力学状态不稳定、气管插管或需要侵入性操作进行密切病情监护的结核病患者；(4)纳入标准：同时符合HIV感染诊断标准、结核病诊断标准及分类、结核重症监护室收治标准的患者；(5)排除标准：①年龄<14岁；②终末期疾病状态、不可逆疾病及不能从结核重症监护室治疗中获益的患者。

二、方法

按照研究对象、纳入与排除标准从电子病历收集相关患者的流行病学情况(年龄、性别、居住地、民族、文化程度、婚姻情况、吸烟、饮酒、卡介苗接种史、结核病人接触史、结核病类型、入住监护室前是否抗结核、抗病毒治疗、APACHEⅡ评分)、主要临床症状、并发机会感染(非结核分枝杆菌病、肺孢子虫肺炎、真菌感染、巨细胞病毒感染、弓形虫病、肿瘤等)及急性呼吸窘迫综合征(氧合指数小于300、胸部DR或CT提示多肺叶浸润、无左心功能不全临床证据)、实验室检查(白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、白蛋白计数、CD4+T淋巴细胞计数、痰抗酸杆菌涂片或分子生物学检查等)、影像学检查、是否机械通气治疗、临床结局(死亡、转出)及住院时间等，对各项指标进行对比分析。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

2017年1月至2020年12月收治的142例TB/HIV感染的患者平均年龄(36.57±11.14)岁，男性86例、占60.56%，城镇居民70例、占49.29%，汉族98例、占69.01%，初中及以下学历77例、占52.03%，已婚73例、占51.54%，吸烟、饮酒分别为47例、31例、占33.09%、21,83%，有卡介苗接种史104例，占73.24%，有结核病人接触史32例、占22.54%；继发性肺结核69例、占48.59%，血行播散性肺结核43例、占30.28%，肺外结核30例、占21.12%，入院监护室前抗结核治疗59例、占41.55%，抗病毒治疗90例、占63.38%，平均APACHEⅡ评分17.46±6.09分。

前五位的主要临床症状分别是发热127例、咳嗽117例、咳痰114例、呼吸困难109例、体重下降101例，分别占所有患者的89.44%、82.39%、80.28%、76.76%、71.13%。

并发肺孢子虫肺炎31例、弓形虫病8例、真菌感染41例、巨细胞病毒感染12例、急性呼吸窘迫综合征28例，分别占所有患者的21.83%、5.63%、28.87%、8.45%、19.72%。

做抗酸杆菌涂片或分子生物学检查阳性55例、占38.73%，DR或CT提示结核病88例、占61.97%；

142名患者中，有102人死亡、占71.83%；在死亡的102名患者中，有45人在入住监护室后7天内死亡、占所有患者31.69%。

二、单因素分析

经单因素分析显示，死亡患者对比存活患者，在性别、婚姻情况、入院前是否抗结核、抗病毒、白蛋白计数、CD4+T淋巴细胞、是否机械通气方面，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 结核重症监护室TB/HIV感染死亡患者单因素分析

续表1

三、多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素赋值(见表2)后纳入多因素Logistic回归分析显示，男性、入住前未抗结核治疗、白蛋白<30 g/L、行机械通气治疗是结核重症监护室TB/HIV感染患者的死亡独立危险因素(P<0.05)(见表3)。

表2 各因素赋值表

表3 结核重症监护室TB/HIV感染死亡患者多因素分析

讨 论

本次回顾性研究发现此次纳入的142例入住结核重症监护室患者，虽然经积极救治，死亡率仍高达71.83%，其中有45例患者在入住结核重症监护室1周内死亡，与此类人群死亡相关的独立因素有入住结核重症监护室前未抗结核治疗、低蛋白血症和行机械通气治疗。

本队列中观察到病死率明显高于Balkema等人(57.00%)[8]、Lanoix等人(28.00%)[9]报告的死亡率，可能与这些报告都不是研究重症监护室中的TB/HIV感染患者设计有关，均来自在大型重症监护室死亡患者研究中亚组分析。此外在死亡患者中，婚姻情况虽然不是入住重症监护室TB/HIV感染患者死亡相关的独立危险因素，但在观察患者的临床特征，男性、未婚(离异、丧偶)所占比例(分别为65.69%，53.92%)均高于非死亡患者(47.50%，35.00%)，差异有统计学意义(P值分别为0.046,0.042)，这与吕春容等[10]报道的TB/HIV感染患者流行病学情况基本一致，纳入多因素分析后我们观察到，男性患者死亡风险为女性的2.474倍(95%CI：1.072～5.707，P=0.034)，因此婚姻情况可能仅仅是TB/HIV感染的危险因素，对入住重症监护室的此类患者预后没有影响。在入住前是否抗病毒治疗方面，入住监护室前死亡患者未抗病毒比例高于非死亡患者(分别为58.53%,30.00%)，差异有统计学意义(P=0.034)，多因素分析后并未显示与患者的预后相关，可能是由于过早的抗病毒治疗，虽然继发免疫重建综合征(IRIS)导致病情危重，但是即使发生IRIS，却极少造成患者死亡[11]。我们研究还观察到，入住重症监护室前未抗结核治疗的患者死亡风险比已抗结核治疗的患者增加3.662倍(95%CI：1.580～8.488，P=0.002)，可能与MTB/HIV相互作用有关[12]①MTB感染机体诱发INF-γ、IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子释放及MTB细胞壁的阿拉伯甘糖露是HIV复制诱导剂从而加速HIV的复制；②HIV加速复制进一步降低淋巴细胞尤其CD4+T淋巴细胞计数及功能，导致MTB大量复制加重TB。所以TB/HIV感染患者早期诊断及抗结核治疗，不仅能降低重症监护室的入住率[13]，还可能降低入住监护室后的死亡率。

对于患者入院重症监护室24 h内首次抽血检查结果分析观察到，死亡和存活患者在CD4+T淋巴细胞计数上差异存在统计学意义(P<0.001)且大多患者都低于正常值，这与Martinez L.等人[14]Meta分析报道结果一致，在进一步纳入多因素Logistic回归分析后，CD4+T淋巴细胞计数<200cells/mL并不能预测入住重症监护室TB/HIV感染患者的预后。但Loh W.J.等人[15]及Darraj M.A.等人[16]均报道CD4+T淋巴细胞计数<200cells/mL是TB/HIV感染患者死亡的独立危险因素，这可能与①纳入人群不同，这两个研究均纳入所在地所有的TB/HIV感染患者而非入住重症监护室的患者；②这两个研究患者病情加重后是否及时入住重症监护室加强治疗均未报道。白蛋白作为体内重要的水溶性蛋白质，不仅具有与多种化合物结合、免疫调节、抗氧化、抗炎等作用，还可以维持有效血容量,是抗休克及组织修复重要的成分，因此对严重疾病状态下对器官及其功能有保护作用[17]，由于其半衰期长、在严重疾病状态下也会迅速下降，白蛋白既可以反映TB/HIV感染患者的基础情况，也可以反映患者的并发症状态[18]。在重症监护室TB/HIV感染的中，死亡患者的白蛋白水平[24.63(20.00,29.00)]是明显低于存活患者[29.63(25.00,34.75)]，差异有统计学意义(P<0.001)，多因素分析显示，低蛋白血症患者的死亡风险，是非低蛋白血症患者的2.381倍(95%CI：1.328～5.494，P=0.042)，可能与死亡患者未及时抗结核治疗导致基础情况差，再并发严重疾病状态有关。

Marica D.F.等人[19]报道，急性呼吸衰竭行机械通气治疗，是TB/HIV感染患者在重症监护室死亡的主要原因(75%)。机械通气治疗也是我们患者高死亡率相关的变量，入住重症监护室有44例(30.99%)患者行机械通气治疗，其中39例(88.64%)患者死亡，明显高于此次纳入研究患者的死亡率(71.83%)。进一步分析显示行机械通气治疗的患者死亡风险是未行机械通气治疗的4.644倍(95%CI：1.522～13.894，P=0.006)，与其他研究TB/HIV感染患者机械通气结果基本一致[20-21]。

综上所述，由于重症监护室中TB/HIV感染患者的高死亡率，对此类患者管理及诊治有极高的难度，尤其存在入住重症监护室前未抗结核治疗、低蛋白血症、行机械通气治疗的患者。本研究建议，对TB/HIV感染的患者重症监护室前期干预(早期诊断及有效的治疗)可能将此类患者阻挡在重症监护室外从而降低死亡率。最后，我们研究还存在一定局限性①所有数据都是回顾性研究所得，不能像前瞻性研究那样准确；②样本量太少，没能做亚组分析；③由于重症监护室患者住院时间较短，此类患者严重程度分级及抗结核、抗HIV治疗的有效性无法评估。亟待多中心、大数据、前瞻性的进一步研究。