变应性鼻炎儿童潮气肺功能变化及其与反复喘息的相关性研究

王艳丽 刘雪茹 彭芳 陈和斌

儿童过敏性疾病发病率逐年上升，常常累及呼吸系统、皮肤以及消化系统等多个脏器，严重影响患者正常生活及学习[1-4]。在发达国家中，儿童变应性鼻炎发病率可高达40%，年幼儿更高于年长儿[5]，在我国，其发病率近年也有增高趋势[6]。变应性鼻炎是哮喘的发生发展和控制不良的危险因素，肺功能是辅助哮喘诊断、治疗与预后判断的一个安全有效的客观指标。小龄儿童肺功能检查配合度有限，难以完成，主要使用潮气肺功能方法。2～5岁变应性鼻炎儿童是否存在肺功能异常，尤其是否存在小气道功能障碍，肺功能水平与将来反复喘息发作，进而成为哮喘是否有关尚未可知，本研究旨在探讨上述问题，以期尽早了解变应性鼻炎与哮喘的关系，有助于哮喘的防治。

资料与方法

一、一般资料

收集2016年1月4日起至2019年1月30日期间于武汉儿童医院门诊或住院部就诊的2～5岁变应性鼻炎儿童258例，排除鼻炎合并其他系统疾病患者158例，分为两组：单纯鼻炎组(仅诊断变应性鼻炎，排除合并疾病)和鼻炎哮喘组(同时诊断变应性鼻炎和支气管哮喘)，并纳入同期于我院门诊行健康体检或募集的志愿者2～5岁儿童50例(身体健康，排除任何系统性疾病)作为对照组进行观察。研究期间单纯鼻炎组1例、对照组4例患者家长不同意镇静下行潮气肺功能检查而退出，对照组有3例行潮气肺功能检查中苏醒，而未完成检查，最终142例患者完成研究，其中男80例，女62例，平均年龄(37.37±6.91)月，单纯鼻炎组49例，鼻炎哮喘组50例，对照组43例，具体分组资料信息(见表1)。该项研究经过武汉儿童医院伦理委员会审核批准(2015029)。

二、纳入及排除标准

所有患者均来自武汉儿童医院门诊或住院就诊的患者，变应性鼻炎的诊断标准目前仅有2岁以上儿童的标准，潮气肺功能通常适用于5岁以下儿童，故纳入研究的儿童年龄均为2～5岁之间，单纯鼻炎组患者诊断标准符合2010年中国儿童变应性鼻炎诊断与治疗指南[6]，同时不合并其他对肺功能有任何影响的疾病；鼻炎哮喘组的患者均同时符合2010年中国儿童变应性鼻炎诊断与治疗指南[6]和2016年中国儿童中国支气管哮喘诊断与防治指南的标准[7]。对照组纳入的患者身体健康，排除变应性鼻炎、哮喘及其他系统疾病者。排除标准：年龄小于2岁或大于5岁者；不符合诊断要求的患者；所有纳入观察的人群在进行基础潮气肺功能检查前2周内有急性呼吸系统疾病(包括各种呼吸系统急性感染及过敏性疾病)；鼻炎合并哮喘组基础肺功能检查前2周内有哮喘急性发作者；合并其他基础疾病或严重心肺功能不全的患者；对水合氯醛过敏不能使用镇静或不能配合完成肺功能检查的患者；患者监护人或委托人拒绝签署知情同意书、不同意纳入研究的患者。

三、检查方法

所有纳入研究的患者检查前其监护人或委托人均需签署知情同意书，潮气肺功能的检查方法、诊断及分度标准，参照中国儿童系列肺功能指南四潮气肺功能及舒张试验标准[8-9]。潮气肺功能检查使用同一台肺功能仪器并由专业儿童肺功能技师进行检测，仪器采用德国耶格(JAEGER)公司MasterScreen Paed 儿童肺功能仪，用儿童专用流速传感器及定标器定标。由经过培训考核合格的专业技师操作仪器，减少检验误差。所有患者在检查前均清除鼻腔分泌物保持上呼吸道通畅，使用10%水合氯醛镇静催眠(0.3～0.5 mL/kg，最大不超过10mL)，在安静睡眠中检测。患儿取平卧位，项部垫起以充分开放气道，以硅胶面罩罩住口鼻，保证不漏气，面罩连接婴儿特制流速传感器进行检测，连续检查5次，每次包括20次左右潮气呼吸，再进行结果分析，包括潮气量、吸呼比、达峰时间比(TPTEF/TE)和达峰容积比(VPEF/VE)等指标。吸呼比低于0.67为呼气时间延长，大于1为吸气时间延长；达峰时间比(TPTEF/TE)及达峰容积比(VPEF/VE)低于28%认为存在下气道阻塞，28%～55%为正常。阻塞性通气功能障碍者(TPTEF/TE及/或VPEF/VE低于28%)进一步行舒张试验，具体做法：完成基础潮气肺功能检查后予以沙丁胺醇2.5mg雾化吸入，沙丁胺醇为葛兰素公司生产的批准文号为H20160660产品，雾化机均使用欧姆龙NE-C900型号雾化机，雾化吸入后10 min进行第二次潮气肺功能检查。单纯鼻炎组将基础潮气肺功能是否正常进一步分为两组，异常组和正常组，其与对照组在潮气肺功能检查后行非干预性随访观察一年，在观察期满1年时通过电话或面对面随访患者监护人或照顾的成人，调查在1年观察期内患者是否出现发作性喘息并计算发作次数。发作性喘息定义为患者出现频繁咳嗽和/或喘息，查体可闻及呼气相哮鸣音；两次喘息之间要求症状、体征完全消失至少一周，并且每次喘息排除支气管异物或发育异常原因所致。

定义喘息发作3次及以上的为反复发作，而无喘息发作或喘息发作次数不足3次的定义为无反复发作。

四、统计学处理

结 果

一、各组的基本资料统计比较

单纯鼻炎组49例，男29例，女20例，平均年龄(36.98±6.39)月，鼻炎哮喘组50例，男30例，女20例，平均年龄(37.54±7.76)月；对照组男21例，女22例，平均年龄(37.53±6.56)月，具体资料(见表1)，各组比较均无统计学差异。

表1 三组基本临床资料比较

二、各组基础潮气肺功能检查结果及比较

三组患者纳入研究时均进行潮气肺功能检查，分别记录潮气量、吸呼比、达峰时间比(TPTEF/TE)和达峰容积比(VPEF/VE)，具体结果(见表2)，单纯鼻炎组和对照组比较无统计学差异(P>0.05)，鼻炎哮喘组与其他两组比较除潮气量外均有统计学差异(P<0.05)。

表2 三组基础潮气肺功能结果比较

但将TPTEF/TE与VPEF/VE按结果是否正常分析(28%～55%之间为正常)，单纯鼻炎组TPTEF/TE降低15例(30.6%)，正常34例，VPEF/VE降低有12例(24.5%)，正常37例；鼻炎哮喘组TPTEF/TE降低27例(54.0%)，正常23例，VPEF/VE降低26例(52.0%)，正常24例；对照组TPTEF/TE及VPEF/VE均为降低5例(11.6%)，正常38例。单纯鼻炎组与对照组卡方检验提示达峰时间比存在统计学差异(χ2=5.063,P=0.024)达峰容积比无统计学差异(χ2=2.592,P=0.107)，鼻炎哮喘组与其他两组比较均有统计学差异(P<0.05)(见图1)。

图1 三组达峰时间比和达峰容积比按结果是否正常比较

三、各组支气管舒张试验结果及比较

单纯鼻炎组共15例潮气肺功能异常，均为阻塞性通气功能障碍，进而行舒张试验，其中阳性4例(26.67%)，阴性11例；鼻炎哮喘组共26例潮气肺功能为阻塞性通气功能障碍而进行了支气管舒张试验，其中阳性11例(42.31%)，阴性15例；对照组仅5例潮气肺功能为阻塞性通气功能障碍且进行了支气管舒张试验，无1例阳性。单纯鼻炎组和鼻炎哮喘组间比较均无统计学差异(χ2=1.027，P=0.311)(见表3)。

表3 单纯鼻炎组与鼻炎哮喘组舒张试验结果比较

四、单纯鼻炎组潮气肺功能改变与反复喘息的相关性

单纯鼻炎组按潮气肺功能是否正常进一步分为降低组和正常组，降低组15例，正常组34例，与43例正常对照组患者进行随访观察1年。结果降低组在随后一年内发生三次以上喘息发作的有5例(占33.33%)，三次以下或无喘息发作的有10例，而正常组在随后一年内反复发作喘息的仅1例(占2.94%)，其余33例均未发作喘息，两组比较有显著性统计学差异(χ2=8.947，P<0.05)。对照组在随访1年的观察期中未发现出现三次以上发作性喘息者，有4例(9.30%)在1年观察期中曾有呼吸道感染，过程中合并喘息1次。

讨 论

儿童变应性鼻炎发病率较高，年幼儿童发病率高于年长儿，其合并哮喘的发病率可达40%左右，而哮喘患者合并变应性鼻炎的发生率可高达70%～80%[5]。一项由8个亚欧洲国家参加的研究发现，76%的患儿在哮喘确诊之前就存在变应性鼻炎。变应性鼻炎也增加哮喘患者入院治疗的风险[10]。二者关系密切，所谓“一个气道，一种疾病”。变应性鼻炎患者随时间进展可合并支气管哮喘的发生，但我们如何将可能进展为支气管哮喘的变应性鼻炎患者早期筛查出来一直以来没有定论。肺功能检查具有安全、简便、准确等特点，对支气管哮喘的诊断及病情评估均起着关键且重要作用。有研究证实婴儿期肺功能降低可先于哮喘的发生，而且婴儿早期肺功能的降低可预测成年的持续哮喘或肺功能持续异常[11]。我们是否可以通过肺功能检查筛查出可能向支气管哮喘方向发展的变应性鼻炎患者呢？基于此想法，我们开展了本次的相关研究。

肺功能检查结果可区别病变的部位，变应性鼻炎就病变部位而言属于上呼吸道疾病，理论上在没有合并哮喘或下呼吸道感染时不应该出现小气道功能障碍，但国内外一些学者研究发现变应性鼻炎部分患者在未合并哮喘或下气道疾病时通过用力肺通气功能检查存在小气道阻塞和/或气道高反应性，且证实存在小气道功能障碍的鼻炎患者哮喘的发生率更高或哮喘更难控制[12-14]。该结果印证了前面的推论，研究变应性鼻炎儿童的肺功能水平及变化，有助于早期发现患儿是否存在小气道阻塞及气道高反应性，进而可能预测其向哮喘的发生发展，对二者的防治均有重要意义。

5岁以下儿童由于年龄限制通常无法完成用力肺通气功能检查，临床上可使用潮气肺功能或脉冲震荡肺功能检测方法代替，而后者在我国基层医院普及率不高，不利于临床推广研究。目前尚未发现小年龄变应性鼻炎儿童是否存在潮气肺功能异常。本研究中纳入99例2～5岁变应性鼻炎儿童进行观察，分为单纯鼻炎组(49例)及鼻炎哮喘组(50例)，我们发现鼻炎哮喘组患者在吸呼比、TPTEF/TE及VPEF/VE均值方面均低于其余两组，存在统计学差异，而单纯鼻炎组与对照组各指标直接比较无统计学差异，而按TPTEF/TE、VPEF/VE是否正常(28%～55%为正常)比较，单纯鼻炎组49病例基础潮气肺功能检查中有15例存在TPTEF/TE下降、12例有VPEF/VE下降，43例对照组患者仅5例出现了TPTEF/TE与VPEF/VE下降，单纯鼻炎组与对照组两组卡方检验结果提示TPTEF/TE有统计学差异。吸呼比、TPTEF/TE与VPEF/VE下降提示存在阻塞性通气功能障碍，吸呼比下降提示呼气时间延长，往往提示存在下气道梗阻，TPTEF/TE、VPEF/VE与小气道功能是否阻塞存在良好的相关性，主要涉及的是气道直径2mm以下的细支气管，而且检测结果越低往往小气道阻塞程度越重[8]。在研究中为排除试验误差，我们同时纳入健康体检的人群进行对照比较，虽然正常人群中亦有少数存在阻塞性肺功能障碍，但单纯鼻炎组与对照组比较仍有统计学差异。从我们的研究结果来看，鼻炎哮喘组，下气道梗阻更明显，与其同时合并支气管哮喘有关，哮喘本身累及的主要是小气道功能，而单纯变应性鼻炎患者存在TPTEF/TE与VPEF/VE下降，提示存在阻塞性通气功能障碍，且表现为小气道功能障碍，证实单纯变应性鼻炎患者在没有合并下呼吸道感染或支气管哮喘时，也可能存在小气道功能障碍。主要原因可能是变应性鼻炎与哮喘虽在病变解剖部位不同，但其发病机制、病理生理改变及气道炎症变化是类似的有关。

6岁以下儿童的支气管哮喘诊断相对困难，往往需要随访观察，结合临床和肺功能等检查手段做出最终确诊。临床上往往使用哮喘预测指数辅助判断，其中最重要的就是有无反复发作性喘息，我们的研究就是通过进一步非干预性随访观察单纯鼻炎组及对照组患者有无反复喘息发作，从而预测有无可能向哮喘发展的风险。结果显示单纯鼻炎组中阻塞性通气功能障碍的15例患者有5例(33.33%)发生了3次以上的喘息发作，结合患者本身即过敏性体质，发作时存在明显哮鸣音，且存在肺功能异常等特点，哮喘预测指数阳性，将来发展为哮喘的可能性大。在基础潮气肺功能正常组(34例)随访1年期中仅1例(2.94%)患者出现合并反复喘息的情况，两组比较存在显著性统计学差异，提示基础肺功能异常的变应性鼻炎患者发生反复喘息的概率更高，哮喘预测指数阳性可能性更高，将来成为支气管哮喘可能性更大。而在对照组，我们同样进行为期1年的非干预性随访观察，即使基础肺功能异常者也未发现合并哮喘或反复喘息的情况。曾有研究提示变应性鼻炎是支气管哮喘的危险因素，而且不予以干预治疗时发生支气管哮喘的几率较正常人群显著增高[15]，我们的研究结果与该研究结果相符，进一步证实了变应性鼻炎与支气管哮喘的相关性。

此试验设计尚存在病例数没有足够多，随访时间较短，可能存在结果上的一定偏差。下一步我们可以进一步改善设计，增加随访时间和进一步肺功能的随访观察。当然潮气肺功能亦存在一定的缺点，主要适用于小年龄儿童，且检查前需要使用镇静剂，检查者必须处于完全安静、平静呼吸状态下，且镇静剂不能是有抑制呼吸作用的药物，使得部分家长依从性不高，检查过程中一旦患者苏醒即无法顺利完成，此试验中有少数患者因此而脱离研究。

总之，儿童潮气通气功能检测，在儿童过敏性疾病(变应性鼻炎及支气管哮喘)的临床和科研中具有相当重要的地位。潮气肺通气功能检测可早期检出变应性鼻炎患儿小气道病变，从而及早预测、评估小龄儿童喘息反复发作的严重程度及其预后，预测小龄儿童哮喘发作的风险，可为临床医师提供指导。