病毒性疫苗研究进展及展望

曾明，尹健

（1. 上海君拓生物医药科技有限公司，上海 201203；2. 江南大学生物工程学院，江苏 无锡 214122）

2019年底突如其来的新型冠状病毒（SARSCoV-2）引起的疫情暴发，其大流行一直持续至今，在世界范围内造成深远的影响，相关疫苗的研发和应用显示出极为重要的意义。目前已有7种疫苗被世界卫生组织（WHO）批准紧急使用，涉及多条技术路线，极大地缓解严峻的疫情形势，此外还有超过153种候选疫苗进入临床阶段。另一方面，新的SARS-CoV-2变异株不断出现，如奥密克戎株具有高传染性和高免疫逃逸能力，现有疫苗策略很难有效预防其引起的感染，也给新疫苗研发提出了新挑战。

疫苗接种是人类主动预防、控制传染性疾病最主要、最有效、最经济的手段，是防控重大和新发传染病的需要，对保障人民生命健康、经济发展、社会稳定和国家安全具有重要意义。人类对疫苗的开发和使用已有200多年历史，通过疫苗的使用，人类消灭了天花，消除了脊髓灰质炎，控制了白喉和麻疹，乙肝病例大幅度下降。纵观人类与传染病斗争的历史，一直都是在制约与反制约中前行的，可以肯定人类将打破与SARS-CoV-2病毒之间的僵局，疫苗一定会在其中扮演重要角色。随着知识的积累、技术的进步，疫苗研发的创新大踏步向前，为疫苗的安全性、有效性、质量可控和可及性提供了重要保障。

目前新冠病毒大流行已超过两年半了，这期间新冠病毒持续变异，出现多个更加适应环境的变异株，造成一波接一波的疫情，对人类的生产、生活持续造成重大影响。当代社会科技如此发达，为什么在控制新冠病毒流行上如此步履艰难呢？本期“聚焦病毒性疫苗新进展”专题邀请了疫苗研究领域的5名专家领衔团队，分别就病毒疫苗研究进展、新型冠状病毒的演化和新冠疫苗的免疫保护、mRNA疫苗的质量控制、抗病毒纳米颗粒疫苗的研究进展、慢性乙型肝炎治疗性疫苗研究进展等国际上最新的研究成果进行综述，从多角度多方面诠释当前病毒性疫苗研究的热点、重点和难点，为当前新冠病毒突变株频出及病毒疫苗研发提供参考。

中国食品药品检定研究院疫苗检定首席专家王佑春研究员，深耕病毒性疫苗质量控制领域多年，在乙肝疫苗、戊肝疫苗、HIV疫苗等的研究和质量控制方面取得突出贡献，其团队撰写的《病毒疫苗的研究进展》一文从作用机制、抗原选择、不同技术路线制备的疫苗等方面对既往已上市或在研疫苗进展进行总结及系统梳理，同时对新技术、新平台在创新性疫苗或已上市疫苗改造方面的应用方向进行探讨，对于可能影响疫苗成药性的免疫反应类型、强度及持久性的各种因素深入讨论，涉及路线选择、抗原设计、工艺开发、制剂等各个维度，并列举了典型的开发案例。同时，提出了未来病毒疫苗研究难点、瓶颈及突破方向，得出高难度病毒疫苗的研制应综合考虑病原、免疫、技术路线等多种因素考虑：基于病原体、机体免疫反应的深入理解，充分考虑不同疫苗类型特点，使用新技术、新佐剂予以综合突破。对于今后疫苗创新研发、应急疫苗研发及传统疫苗改造提出了策略性意见，具有很好的借鉴意义。

上海君拓生物的崔长法博士等为本专题撰写的《新型冠状病毒的演化和新冠病毒疫苗的免疫保护研究进展》一文，综述了新冠病毒的变异特点、疫苗预防效果，并对新冠疫情的防控前景进行展望。作为已知基因最长的单链RNA病毒，新冠病毒既有RNA病毒具有的易变性，又具有特定的纠错能力，很好地平衡了变异和基因稳定的关系，从而保持长期稳定的适应性，这是新冠病毒长久难以消除的一个主要原因。疫苗的开发应用是人类与新冠病毒战斗的主要武器，世界各国开发并获批应用的多种技术路线的新冠病毒疫苗均被证实安全有效，在预防病毒感染、传播、致病和致死等各层面发挥作用。然而真实世界应用的数据也显示，新冠病毒疫苗接种后的抗体水平和保护效果都有比较快速的下降，尤其是基于体液免疫的中和抗体水平下降更快，加上免疫逃逸能力更强的变异株出现，突破感染越来越多，提示及时加强免疫的必要性，尤其是在老年人和免疫低下人群。随着疫苗的广泛应用、不断改善的治疗和管控措施，不管病毒如何变异，新冠病毒感染后的病死率一直是下降趋势，这种趋势也提示了人类或终将战胜新冠病毒。

mRNA疫苗已成为新冠疫情中疫苗产业的新星，作为一种创新性技术的代表，已有多种mRNA疫苗在境外上市，我国也有多个mRNA疫苗在研，中国食品药品检定研究院是我国疫苗质量标准建立和复核的权威机构，徐苗研究员、梁争论研究员等专家为本专题撰写了《mRNA疫苗质量控制进展》一文。该文列举了与传统疫苗相比，mRNA疫苗所具备的优势，提出由于缺乏统一的检测方法及标准物质，mRNA疫苗的评价和研发面临挑战；简介了mRNA疫苗的成分及制备工艺，通过对比国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）、WHO以及美国药典（USP）中对于mRNA疫苗质控的相关要求，详细介绍在疫苗生产过程中包括起始物料、原液、成品在内的关键质控点及质量标准，部分质控点的检测方法及方法学验证的要求；最后，介绍了目前mRNA疫苗质控标准品缺失的困境并提出了对于mRNA疫苗在质量控制方面的一些思考。该文系统性地对mRNA疫苗质控方面的法规、要求进行了收集、梳理及总结，为读者提供了非常直观和全面的mRNA质量控制的要求，为开展mRNA疫苗质量评价提供了技术帮助。对于研发人员来说，可以参考相关内容，尽快建立能够客观、真实地评价mRNA疫苗质量的检测方法；同时对于从事疫苗监管人员的启示，应当尽快统一mRNA疫苗质量评价过程中的相关方法和标准，尽快建立统一的标准物质，从而加快并优化mRNA疫苗的研发和质量评价工作。

中国科学院微生物研究所齐建勋研究员等撰写的《抗病毒纳米颗粒疫苗的研究进展》一文，系统地介绍了纳米颗粒作为递送载体在激发免疫应答中的重要作用，以及不同类型纳米载体在病毒疫苗设计中的具体实施案例和优缺点，尤其是针对新冠病毒纳米颗粒疫苗最新临床进展进行阐述。由于纳米载体种类及其设计多样，针对不同病原类型选择合适的递送载体，很大程度上决定了下一步研究的成败。该文从免疫机制和实际应用2个方向对纳米颗粒疫苗进行系统阐释，通过对纳米颗粒疫苗的展望，指出了下一步需要解决的问题，有助于较为全面地了解不同递送载体在病毒疫苗中的应用实例、把握不同纳米递送载体的优缺点，为新型疫苗的有效设计及进一步改造提供参考，尤其是对新型抗病毒疫苗的研发具有重要借鉴意义。相信纳米颗粒疫苗在人类健康方面必将发挥重要积极作用。

德国杜伊斯堡-埃森大学医学院病毒研究所陆蒙吉教授长期从事通过建立动物模型研究慢性乙型肝炎的感染与免疫，对慢性乙型肝炎的免疫治疗认识研究颇深。陆教授撰写的综述《慢性乙型肝炎治疗性疫苗研究进展》，立足于持续性乙肝病毒（HBV）感染的免疫发病机制，对全球目前处于临床前研究和临床研究2个阶段的免疫治疗制品进行了全面总结，包括传统蛋白疫苗、载体疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗，以及针对乙肝表面抗原的单抗。这些免疫治疗制品均在一定程度上诱导了HBV特异性T细胞免疫，从而达到不同程度的HBV抑制，但未能实现病毒的最终清除。慢性乙肝患者体内高病毒载量与高乙肝表面抗原（HBsAg）水平是维持HBV特异性免疫耐受的重要因素，通过联合小分子化合物以及针对HBsAg的单抗治疗，减少外周血以及肝内HBV病毒复制和蛋白表达是治疗性疫苗重塑有效的HBV特异性T细胞反应的前提条件。提出，实现慢性乙型肝炎的“功能性治愈”，特异性的细胞免疫清除体内病毒最为关键。

人类与病毒之间的斗争远没有结束，除已有疫苗的升级改造之外，对于新疫苗（包括针对尚无疫苗的病毒和新发传染病的病毒）的研发技术储备迫在眉睫，当前已知有26个科中的120种病毒可以感染人并具备人传人的可能性和毒力，约30种病毒的疫苗进入Ⅰ期临床研究，90多种处于实验室抗原筛选阶段。对于当前尚无疫苗的重要病毒，除开发新疫苗技术平台外，首先应加强其免疫保护、免疫逃逸、免疫病理等相关机制研究；而新疫苗研发的系统生物学策略应用、黏膜免疫的机制及其应用、新型疫苗佐剂、新型疫苗载体、新型重组蛋白疫苗表达系统、新型细胞基质及细胞基质多样化、高通量抗原筛选和人工智能辅助抗原设计、以mRNA为代表的新型疫苗技术等，将成为近期疫苗研发技术的热点。新冠疫情的全球暴发流行给疫苗研发带来前所未有的机遇和挑战，期望5位专家及其团队分享的内容能够提供给大家启示和借鉴，感谢专家们的重要贡献！