广泛脑白质改变的成年发病17q12微重复综合征1例☆

张乐 臧沛溪 高福林 虎鹏娟 张毅○☆

复发性拷贝数变异（copy number variations，CNV）发生在特定的基因组区域，表现为遗传物质的反复缺失或重复，通常表现出可变的表达能力和不完全的外显率[1]。17q12微重复综合征是染色体17q12拷贝数变异的一种，该位点基因众多，可导致多种表型异常，涉及神经、循环、内分泌、泌尿等多个系统，并影响生长发育[2-3]。临床医师可以通过基因组方法检测患者染色体17q12 处的碱基杂合反复重复来明确诊断。目前，17q12微重复综合征相关的常见临床表现在相关文献报告中已有阐述，然而以成年发病的广泛脑白质改变在国内外报告中极为罕见。本文报告1 例成年起病且以广泛脑白质改变为主要临床特征的17q12 微重复综合患者的临床资料，以期进一步为临床医师对该病的认识和诊断提供参考。

1 临床资料

患者，男，19 岁，主因“间断抽搐1 年余，加重伴头痛2个月”于2021年5月6日收入甘肃省人民医院神经内科。患者于入院前1年余出现发作性意识丧失伴肢体抽搐、口吐白沫、呼之不应，伴有发作时跌倒，无舌咬伤，持续数分钟可自行缓解，无明显发作诱因，于当地医院就诊，诊断为“癫痫”，予以苯妥英钠口服治疗，患者不规律服药，无好转。4 个月余前出现头晕头痛，伴有乏力，进行性加重，并逐渐出现站立及行走不稳、吐词欠清晰，患者反应力较患病前明显下降，并伴有左眼有阵发“斜视”，口角向右偏斜，自身免疫性脑炎七项检测（外院）示血清GQ1b 抗体IgM 阳性，脑脊液GQ1b 抗体阴性。入院前患者反应迟钝进行性加重，伴有言语不清、行走迟缓，间断嗜睡，二便失禁，同时有攻击倾向。

入院查体：心肺腹未见明显异常。神经科查体：嗜睡，精神差，言语欠流利，查体配合，反应力迟钝，时间、地点和人物定向力、计算力、理解力异常，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，左侧眼球外展位，上、下、内视受限，右侧眼球上、下视受限，双侧额纹、鼻唇沟对称等深，伸舌居中，四肢肌力5 级，肌张力正常，双上肢腱反射大致正常，双下肢腱反射减低，双侧病理征未引出，脑膜刺激征阴性，指鼻试验阴性，闭目难立征阳性，跟膝胫试验欠配合。

血常规、生化、自身抗体全套测定、超声心动图、腹部超声未见明显异常。脑脊液检查：脑脊液压力310 mmH2O；脑脊液糖4.61 mmol/L（2.8～4.5 mmol/L），脑脊液总蛋白0.47 g/L（0.15～0.45 g/L）。脑脊液免疫球蛋白IgG 58.90 mg/L。头颅MR示：右顶叶、双侧额颞叶、双侧半卵圆中心、基底节区多发异常信号（图1）。头颅MRA 未见明显异常。遗传病全外显子组测序检测到可以解释先证者表型的致病变异：在chr17q12区域存在约1.4 Mb 片段重复（wes[hg19]chr17q12(34753814-36104885)X3 1.4Mb 重复；该变异范围内包含的功能基因：ZNHIT3，PIGW，HNF1B等。甘肃金域医学检验暨病理诊断所）。院内予以患者对症支持治疗，症状改善不明显，出院后继续予以抗癫痫及营养神经等药物对症治疗。

图1 头颅MRI 头颅大小形态如常，双侧大、小脑半球及脑干对称;右顶叶、双侧额题叶、双侧半卵圆中心、基底节区见晕状稍长T1稍长T2信号，T2-FLAIR呈稍高信号，较T2WI信号更明显。

2 讨论

17q12 重复综合征是染色体17q12 处的碱基反复重复导致染色体畸变的疾病，其约10% 属于新发的突变，约90% 的变异遗传自受表型正常或影响最小的父母[4]。2006年SHARP等[5]第一次报告了17q12微重复综合征的病例，由于17q12 位点的主要基因包括HNF1B、LHX1 和ACACA等[2]，涉及广泛的表型谱，且具有高度的表型变异性[6-7]。

研究报道显示17q12 重复综合征患者特点是智力能力从正常到严重残疾和其他可变的临床表现[2]，如全面性发育迟缓、特殊面容、智力低下、癫痫发作、肌张力低下、精神行为异常、先心病、内分泌系统及泌尿生殖系统异常等[4,6,8]，且癫痫发作占75%。该病在胎儿时期通过产前染色体微阵列分析发现[9]，其产前超声可能发现不同程度的发育畸形[10]，而多数患者多在幼年时期出现生长发育异常或精神行为异常，偶有患者18岁成年以后发病，由于此综合征高度的表型变异性，多通过基因组方法检测染色体的拷贝数变异确诊。针对17q12 综合征的治疗，尚缺乏有效的治疗措施，多根据临床表型对症支持治疗。

目前报道的病例中出现脑白质病变的患者少见。BIERHALS 等[11]报告了1 例有癫痫发作史的脑室周围白质软化症，MITCHELL等[8]也报告了1例脑室周围白质软化症，但广泛脑白质病变的患者鲜有报道。肾上腺脑白质营养不良症也会出现精神行为异常，需与本病鉴别，其头颅MRI正常或提示典型的“蝶翼状”脑白质脱髓鞘征象，基因检测可明确诊断[12]。本例报告患者幼儿时期无明显发育畸形，心脏、腹腔脏器无明显改变，成年发病，以癫痫起病，随着疾病进展，出现多种神经系统症状如言语不利、行走不能、定向力下降及嗜睡、躁狂等精神症状，头颅MR 提示广泛脑白质改变，其遗传病全外显子组测序检测示检测到可以解释先证者表型的致病变异，在chr17q12 区域存在约1.4 Mb 片段重复。本例患者发病年龄较晚，既往报告中多见婴幼儿时期起病病例，可能与基因突变的位点及程度不同有关，临床表现呈现高度异质性。并且，该患者有明确的脑白质病变的证据，临床资料较为完善。本文对此病例进行报告，有助于提高国内神经内科医生对17q12微重复综合征的认识，以减少误诊和漏诊。